Биниметиниб и энкорафениб для лечения метастатической меланомы и метастазов в центральной нервной системе

Критерии включения:

• Возможность предоставить письменное информированное согласие. Взрослые пациенты, находящиеся под опекой, могут участвовать, если это разрешено местным законодательством, с согласия их законного опекуна. Необходимо соблюдать все местные правила, касающиеся пациентов, находящихся под опекой.
• Возраст >= 18 лет на момент информированного согласия
• Гистологически подтвержденный диагноз меланомы
• Наличие мутации BRAFV600 в опухолевой ткани, ранее определенной с помощью локального анализа (включая иммуногистохимию [ИГХ]) в любое время до скрининга или во время скрининга
• Когорта A: пациенты с меланомой с мутацией BRAF V600 и прогрессирующими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). Сюда входят пациенты с паренхиматозными метастазами в головной мозг и/или LMD.

• Когорта A: требуется предшествующая терапия ингибиторами BRAF, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (+/- ингибиторы MEK).

  • Не требуется период вымывания
• Когорта B: пациенты с меланомой с мутацией BRAF V600, ранее не получавшие лечения ингибиторами BRAF/MEK, с метастазами в ЦНС, включая LMD. Допускается предварительное лечение иммунотерапией.

• Для пациентов с паренхиматозными метастазами в головной мозг (мет) без ЛМД

  • Метастатическое заболевание головного мозга с по крайней мере 1 прогрессирующим паренхиматозным поражением головного мозга >= 0,5 см и = < 3 см, определяемое как усиление контраста при магнитно-резонансной томографии (МРТ), которое может быть точно измерено по крайней мере в 1 измерении

• Для пациентов с ЛМД

  • Пациенты должны иметь рентгенографические и/или цитологические доказательства LMD.
• Пациенты должны иметь функциональный статус (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2

• Пациенты могут получать стероиды для контроля симптомов, связанных с поражением ЦНС.

  • Для пациентов с паренхиматозными метастазами в головной мозг доза должна составлять < 2 мг дексаметазона (или эквивалента) в сутки. Симптомы пациента должны быть стабильными неврологическими симптомами в течение как минимум 7 дней или при снижении дозы стероидов. В этом протоколе разрешены физиологические заместительные дозы при надпочечниковой недостаточности.
  • Для пациентов с ЛМД: доза должна быть =< 4 мг дексаметазона в сутки (или эквивалента). В этом протоколе разрешены физиологические заместительные дозы при надпочечниковой недостаточности.

• Лучевая терапия:

  • Для пациентов с паренхиматозными метастазами головного мозга: допускается предшествующая лучевая терапия, но у пациента должно быть прогрессирование или наличие как минимум 1 нового поражения ЦНС. Вымывание до предшествующего облучения 14 дней
  • Для пациентов с ЛМД: пациенты, получившие облучение головного мозга и/или позвоночника, включая облучение всего головного мозга, стереотаксическую радиохирургию или стереотаксическую лучевую терапию тела (SBRT), имеют право на участие, но должны пройти лучевую терапию по крайней мере за 7 дней до операции. начало лечения

• Другое направленное на рак лечение:

  • Одновременное лечение другими противоопухолевыми препаратами системной терапии не допускается. Никакая другая сопутствующая интратекальная терапия с другим агентом не допускается. Для пациентов, получавших другие системные терапии, минимальный период вымывания следующий:

    • Пациенты, ранее получавшие интратекальную (ИТ) терапию, должны были получить свое последнее лечение >= 7 дней до начала лечения.
    • Пациенты, получившие системную химиотерапию, должны были получить свое последнее лечение >= за 21 день до начала лечения.
    • Пациенты, получившие одобренную биологическую терапию (например, анти-PD-1, анти-CTLA4, IL2, интерферон) должны были получить последнее лечение >= за 2 недели до начала лечения
    • Пациенты, которые получали какие-либо другие исследуемые препараты, должны были получить свое последнее лечение >= 14 дней до начала лечения.
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) 1,5 X 10^9/л
• Гемоглобин 9,0 г/дл
• Тромбоциты 75 X 10^9/л
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 X верхняя граница нормы (ULN)

• Общий билирубин = < 1,5 X ВГН (выделенный билирубин > 1,5 X ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35%)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с подтвержденным синдромом Жильбера или гипербилирубинемией по причинам, не связанным с печенью (например, гемолиз, гематома), могут быть включены в исследование после обсуждения и согласования с главным исследователем.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 2,5 раза выше ВГН, у пациентов с метастазами в печень в 5 раз выше ВГН
• Альбумин 2,5 г/дл
• Креатинин = < 1,5 X ВГН ИЛИ расчетный клиренс креатинина >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина с мочой >= 50 мл/мин
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке крови.
• Пациентки детородного возраста должны согласиться на одобренные протоколом методы контрацепции и не сдавать яйцеклетки в ходе скрининга в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола должны согласиться использовать методы контрацепции, которые являются высокоэффективными или приемлемыми, и не сдавать сперму после скрининга в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Исследователь считает, что пациент имеет инициативу и средства для соблюдения запланированных посещений, плана лечения и процедур исследования.

Критерий исключения:

• Доказательства активной инфекции = < 7 дней до начала исследуемой лекарственной терапии (не относится к вирусным инфекциям, которые предположительно связаны с основным типом опухоли, необходимым для включения в исследование)
• Использование неонкологических вакцин, содержащих живой вирус, для профилактики инфекционных заболеваний в течение 30 дней до введения исследуемого препарата. Вакцины против мертвых вирусов (например, против гриппа) разрешены даже во время лечения исследуемым препаратом.
• Неспособность глотать и удерживать исследуемое лекарство
• Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе, даже при полном иммунодефиците на антиретровирусной терапии (АРТ)

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, следующее:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга
  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень >= 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью многоканального сбора данных (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • История или наличие клинически значимых сердечных аритмий (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию)
  • Базовый интервал поправочной формулы Фридериции (QTcF) >= 480 мс. Можно повторить до трех раз для подтверждения
• Сопутствующие нервно-мышечные расстройства (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки). Известный анамнез острого или хронического панкреатита
• Наличие в анамнезе или текущих данных об окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или текущих факторах риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); история дегенеративных заболеваний сетчатки
• Использование травяных добавок, лекарств или пищевых продуктов, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4/5 = < 1 недели до начала исследуемого лечения
• История тромбоэмболического события < 12 недель до начала исследуемого лечения. Примеры тромбоэмболических осложнений включают транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию. Связанный с катетером венозный тромбоз не считается тромбоэмболическим событием в этом исследовании, даже если до начала исследуемого лечения прошло менее 12 недель. Примечание. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они стабильны, бессимптомны и находятся на стабильном уровне антикоагулянтов в течение не менее 2 недель. Кроме того, могут быть включены пациенты с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.

• Признаки инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. В исследование могут быть включены пациенты с лабораторными данными об отсутствии инфекции ВГВ или ВГС.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты без предшествующей истории инфекции HBV, которые были вакцинированы против HBV и у которых есть положительные антитела к поверхностному антигену гепатита B в качестве единственного доказательства предшествующего контакта, могут зарегистрироваться.
• Беременность или кормление грудью или пациенты, которые планируют забеременеть во время исследования
• Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента больным. неподходящий кандидат для исследования