Le binimetinib et l'encorafenib pour le traitement du mélanome métastatique et des métastases du système nerveux central

Critère d'intégration:

• Capable de fournir un consentement éclairé écrit. Les patients adultes sous tutelle peuvent participer si la réglementation locale l'autorise avec le consentement de leur tuteur légalement autorisé. Toutes les réglementations locales concernant les patients sous tutelle doivent être respectées
• Âge >= 18 ans au moment du consentement éclairé
• Diagnostic histologiquement confirmé de mélanome
• Présence de la mutation BRAFV600 dans le tissu tumoral préalablement déterminée par un test local (y compris l'immunohistochimie [IHC]) à tout moment avant le dépistage ou pendant le dépistage
• Cohorte A : patients atteints d'un mélanome mutant BRAF V600 présentant des métastases progressives du système nerveux central (SNC). Cela inclut les patients présentant des métastases cérébrales parenchymateuses et/ou des LMD

• Cohorte A : un traitement préalable avec des inhibiteurs de BRAF approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) (+/- inhibiteurs de MEK) est requis

  • Aucune période de lavage n'est requise
• Cohorte B : patients atteints d'un mélanome mutant BRAF V600 qui n'ont jamais reçu de traitement par les inhibiteurs de BRAF/MEK avec métastases du SNC, y compris LMD. Un traitement préalable par immunothérapie est autorisé

• Pour les patients présentant des métastases cérébrales parenchymateuses (mets) sans LMD

  • Maladie métastatique du cerveau avec au moins 1 lésion cérébrale parenchymateuse évolutive >= 0,5 cm et =< 3 cm, définie comme une lésion de contraste d'imagerie par résonance magnétique (IRM) pouvant être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension

• Pour les patients atteints de LMD

  • Les patients doivent avoir des preuves radiographiques et/ou cytologiques dans le LCR de LMD
• Les patients doivent avoir un indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2

• Les patients peuvent recevoir des stéroïdes pour contrôler les symptômes liés à l'atteinte du SNC

  • Pour les patients présentant des métastases cérébrales parenchymateuses, la dose doit être =< 2 mg par 24 heures de dexaméthasone (ou l'équivalent). Les symptômes du patient doivent présenter une stabilité des symptômes neurologiques pendant au moins 7 jours, ou avec une dose décroissante de stéroïdes. Les doses de remplacement physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne sont autorisées sur ce protocole
  • Pour les patients atteints de LMD : la dose doit être =< 4 mg par 24 heures de dexaméthasone (ou l'équivalent). Les doses de remplacement physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne sont autorisées sur ce protocole

• Radiothérapie:

  • Pour les patients atteints de métastases cérébrales parenchymateuses : une radiothérapie antérieure est autorisée, mais le patient doit progresser ou avoir au moins 1 nouvelle lésion du SNC. Lavage jusqu'au rayonnement antérieur 14 jours
  • Pour les patients atteints de LMD : les patients qui ont reçu une radiothérapie au cerveau et/ou à la colonne vertébrale, y compris une radiothérapie du cerveau entier, une radiochirurgie stéréotaxique ou une radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT), sont éligibles, mais doivent avoir terminé la radiothérapie au moins 7 jours avant la début du traitement

• Autre traitement dirigé contre le cancer :

  • Le traitement concomitant avec d'autres thérapies systémiques anticancéreuses n'est pas autorisé. Aucune autre thérapie intrathécale concomitante avec un autre agent ne sera autorisée. Pour les patients qui ont reçu d'autres thérapies systémiques, la période minimale de sevrage est la suivante :

    • Les patients qui ont déjà reçu une thérapie intrathécale (IT) doivent avoir reçu leur dernier traitement >= 7 jours avant le début du traitement
    • Les patients qui ont reçu une chimiothérapie systémique doivent avoir reçu leur dernier traitement >= 21 jours avant le début du traitement
    • Les patients qui ont reçu un traitement biologique approuvé (par ex. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interféron) doivent avoir reçu leur dernier traitement >= 2 semaines avant le début du traitement
    • Les patients qui ont reçu d'autres agents expérimentaux doivent avoir reçu leur dernier traitement >= 14 jours avant le début du traitement
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 X 10^9/L
• Hémoglobine 9,0 g/dL
• Plaquettes 75 X 10^9/L
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN)

• Bilirubine totale =< 1,5 X LSN (la bilirubine isolée > 1,5 X LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %)

  • REMARQUE : Les patients atteints d'un syndrome de Gilbert documenté ou d'une hyperbilirubinémie due à une cause non hépatique (par exemple, hémolyse, hématome) peuvent être recrutés après discussion et accord avec l'investigateur principal
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) 2,5 X LSN, chez les patients présentant des métastases hépatiques 5 X LSN
• Albumine 2,5 g/dL
• Créatinine =< 1,5 X LSN OU clairance de la créatinine calculée >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test sérique de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG)
• Les patientes en âge de procréer doivent accepter les méthodes de contraception approuvées par le protocole et ne pas donner d'ovules de dépistage avant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces ou acceptables et de ne pas donner de sperme de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Le patient est considéré par l'investigateur comme ayant l'initiative et les moyens de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement et aux procédures d'étude

Critère d'exclusion:

• Preuve d'infection active = < 7 jours avant le début du traitement médicamenteux à l'étude (ne s'applique pas aux infections virales présumées associées au type de tumeur sous-jacent requis pour l'entrée à l'étude)
• Utilisation de vaccins non oncologiques contenant un virus vivant pour la prévention des maladies infectieuses dans les 30 jours précédant le médicament à l'étude. Les vaccins à virus mort (par exemple, la grippe) sont autorisés, même pendant le traitement avec le médicament à l'étude
• Incapacité à avaler et à retenir le traitement de l'étude
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu même si totalement immunocompétent sous traitement antirétroviral (ART)

• Fonction cardiovasculaire altérée ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant le dépistage
  • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (grade de la New York Heart Association >= 2)
  • Une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par acquisition multigate (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
  • Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (y compris bradycardie au repos, fibrillation auriculaire non contrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée)
  • Intervalle de la formule de correction de Fridericia (QTcF) de base >= 480 msec. Peut être répété jusqu'à trois fois pour confirmer
• Trouble neuromusculaire concomitant (p. ex., myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du traitement à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse active ; nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlés ; syndrome de malabsorption ; résection de l'intestin grêle). Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; antécédent de maladie dégénérative rétinienne
• Utilisation de suppléments à base de plantes, de médicaments ou d'aliments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 = < 1 semaine avant le début du traitement à l'étude
• Antécédents d'événement thromboembolique < 12 semaines avant le début du traitement à l'étude. Des exemples d'événements thromboemboliques comprennent l'attaque ischémique transitoire, l'accident vasculaire cérébral, la thrombose veineuse profonde ou l'embolie pulmonaire. La thrombose veineuse liée au cathéter n'est pas considérée comme un événement thromboembolique pour cet essai, même si < 12 semaines avant le début du traitement de l'étude. Remarque : Les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils sont stables, asymptomatiques et sous anticoagulants stables pendant au moins 2 semaines. De plus, les patients présentant des événements thromboemboliques liés aux cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent être inscrits

• Preuve d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)

  • REMARQUE : Les patients présentant des preuves de laboratoire d'une infection par le VHB ou le VHC éliminée peuvent être inscrits
  • REMARQUE : Les patients sans antécédents d'infection par le VHB qui ont été vaccinés contre le VHB et qui ont un anticorps positif contre l'antigène de surface de l'hépatite B comme seule preuve d'une exposition antérieure peuvent s'inscrire
• Grossesse ou allaitement ou patientes qui envisagent de devenir enceintes pendant la durée de l'étude
• Autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, ferait du patient un candidat inapproprié pour l'étude