Binimetinib ed Encorafenib per il trattamento del melanoma metastatico e delle metastasi del sistema nervoso centrale

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato scritto. I pazienti adulti sotto tutela possono partecipare se consentito dalle normative locali con il consenso del loro tutore legalmente autorizzato. Devono essere seguite tutte le normative locali relative ai pazienti sotto tutela
• Età >= 18 anni al momento del consenso informato
• Diagnosi istologicamente confermata di melanoma
• Presenza di mutazione BRAFV600 nel tessuto tumorale precedentemente determinata da un test locale (compresa l'immunoistochimica [IHC]) in qualsiasi momento prima dello screening o durante lo screening
• Coorte A: pazienti con melanoma mutante BRAF V600 con metastasi progressive del sistema nervoso centrale (SNC). Ciò include i pazienti con metastasi cerebrali parenchimali e/o LMD

• Coorte A: è necessaria una precedente terapia con inibitori BRAF (+/- MEK) approvati dalla Food and Drug Administration (FDA)

  • Non è richiesto alcun periodo di washout
• Coorte B: pazienti con melanoma mutante BRAF V600 che sono naive al trattamento con inibitori BRAF/MEK con metastasi del sistema nervoso centrale, incluso LMD. È consentito un precedente trattamento con immunoterapia

• Per i pazienti con metastasi cerebrali parenchimali (met) senza LMD

  • Malattia metastatica al cervello con almeno 1 lesione cerebrale parenchimale in progressione >= 0,5 cm e =< 3 cm, definita come una lesione che aumenta il contrasto mediante risonanza magnetica (MRI) che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione

• Per i pazienti con LMD

  • I pazienti devono avere evidenza radiografica e/o citologica CSF di LMD
• I pazienti devono avere un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di =< 2

• I pazienti possono ricevere steroidi per controllare i sintomi correlati al coinvolgimento del SNC

  • Per i pazienti con metastasi cerebrali parenchimali la dose deve essere =< 2 mg per 24 ore di desametasone (o equivalente). I sintomi del paziente devono manifestare una stabilità dei sintomi neurologici per almeno 7 giorni o con una riduzione graduale della dose di steroidi. Su questo protocollo sono consentite dosi sostitutive fisiologiche per l'insufficienza surrenalica
  • Per i pazienti con LMD: la dose deve essere =< 4 mg per 24 ore di desametasone (o equivalente). Su questo protocollo sono consentite dosi sostitutive fisiologiche per l'insufficienza surrenalica

• Radioterapia:

  • Per i pazienti con metastasi cerebrali parenchimali: è consentita una precedente radioterapia, ma il paziente deve essere in progressione o avere almeno 1 nuova lesione del sistema nervoso centrale. Washout alla radiazione precedente 14 giorni
  • Per i pazienti con LMD: I pazienti che hanno ricevuto radiazioni al cervello e/o alla colonna vertebrale, inclusa la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia stereotassica o la radioterapia stereotassica del corpo (SBRT), sono idonei, ma devono aver completato il trattamento con radiazioni almeno 7 giorni prima della inizio del trattamento

• Altro trattamento diretto contro il cancro:

  • Non è consentito il trattamento concomitante con altre terapie sistemiche antitumorali. Non sarà consentita alcuna altra terapia intratecale concomitante con un altro agente. Per i pazienti che hanno ricevuto altre terapie sistemiche, il periodo minimo di wash-out è il seguente:

    • I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia intratecale (IT) devono aver ricevuto l'ultimo trattamento >= 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
    • I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica devono aver ricevuto l'ultimo trattamento >= 21 giorni prima dell'inizio del trattamento
    • Pazienti che hanno ricevuto una terapia biologica approvata (ad es. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferone) devono aver ricevuto l'ultimo trattamento >= 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
    • I pazienti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali devono aver ricevuto l'ultimo trattamento >= 14 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 X 10^9/L
• Emoglobina 9,0 g/dL
• Piastrine 75 X 10^9/L
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

• Bilirubina totale = < 1,5 X ULN (la bilirubina isolata > 1,5 X ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%)

  • NOTA: i pazienti con sindrome di Gilbert documentata o iperbilirubinemia dovuta a cause non epatiche (ad es. emolisi, ematoma) possono essere arruolati previa discussione e accordo con lo sperimentatore primario
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) 2,5 X ULN, nei pazienti con metastasi epatiche 5 X ULN
• Albumina 2,5 g/dL
• Creatinina =< 1,5 X ULN O clearance della creatinina calcolata >= 50 ml/min O clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 ml/min
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un risultato negativo al test della beta-gonadotropina corionica umana (HCG) sierica
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare i metodi contraccettivi approvati dal protocollo e non donare ovuli dallo Screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili e di non donare lo sperma dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Lo sperimentatore ritiene che il paziente abbia l'iniziativa e i mezzi per rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e le procedure dello studio

Criteri di esclusione:

• Evidenza di infezione attiva = < 7 giorni prima dell'inizio della terapia farmacologica in studio (non si applica alle infezioni virali che si presume siano associate al tipo di tumore sottostante richiesto per l'ingresso nello studio)
• Uso di vaccini non oncologici contenenti virus vivi per la prevenzione di malattie infettive entro 30 giorni prima del farmaco in studio. I vaccini con virus morti (ad esempio l'influenza) sono consentiti, anche durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio
• Incapacità di deglutire e mantenere il trattamento in studio
• Anamnesi nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) anche se completamente immunocompetente in terapia antiretrovirale (ART)

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusi, ma non limitati a, i seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) < 6 mesi prima dello screening
  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association >= 2)
  • Una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dall'acquisizione multigated (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia sopraventricolare parossistica incontrollata)
  • Intervallo della formula di correzione di Fridericia (QTcF) al basale >= 480 msec. Può essere ripetuto fino a tre volte per confermare
• Patologie neuromuscolari concomitanti (per es., miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del trattamento in studio (ad es. malattia ulcerosa attiva; nausea, vomito o diarrea non controllati; sindrome da malassorbimento; resezione dell'intestino tenue). Storia nota di pancreatite acuta o cronica
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina
• Uso di integratori a base di erbe, farmaci o alimenti che sono inibitori o induttori moderati o forti del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 = < 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di un evento tromboembolico <12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Esempi di eventi tromboembolici includono attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La trombosi venosa correlata al catetere non è considerata un evento tromboembolico per questo studio, anche se < 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché siano stabili, asintomatici e in terapia anticoagulante stabile per almeno 2 settimane. Inoltre, possono essere arruolati pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure

• Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

  • NOTA: Possono essere arruolati pazienti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV o HCV eliminata
  • NOTA: i pazienti senza storia precedente di infezione da HBV che sono stati vaccinati contro l'HBV e che hanno un anticorpo positivo contro l'antigene di superficie dell'epatite B come unica prova di una precedente esposizione possono iscriversi
• Gravidanza o allattamento o pazienti che pianificano una gravidanza durante la durata dello studio
• Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il paziente un candidato inadatto allo studio