Binimetynib i enkorafenib w leczeniu czerniaka z przerzutami i przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody. Dorośli pacjenci pod opieką mogą uczestniczyć, jeśli zezwalają na to lokalne przepisy, za zgodą ich prawnie upoważnionego opiekuna. Należy przestrzegać wszystkich lokalnych przepisów dotyczących pacjentów pozostających pod opieką
• Wiek >= 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie czerniaka
• Obecność mutacji BRAFV600 w tkance guza uprzednio stwierdzona za pomocą testu miejscowego (w tym immunohistochemicznego [IHC]) w dowolnym czasie przed badaniem przesiewowym lub w trakcie badania przesiewowego
• Kohorta A: Pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF V600 z postępującymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Obejmuje to pacjentów z przerzutami do miąższu mózgu i/lub LMD

• Kohorta A: Wymagane jest wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF zatwierdzonymi przez Food and Drug Administration (FDA) (+/- inhibitory MEK)

  • Nie jest wymagany okres wymywania
• Kohorta B: Pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF V600, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami BRAF/MEK z przerzutami do OUN, w tym LMD. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie immunoterapią

• Dla pacjentów z przerzutami do miąższu mózgu (mets) bez LMD

  • Choroba z przerzutami do mózgu z co najmniej 1 postępującą zmianą miąższową mózgu >= 0,5 cm i =< 3 cm, zdefiniowana jako zmiana wzmacniająca kontrast w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze

• Dla pacjentów z LMD

  • Pacjenci muszą mieć radiologiczne i/lub cytologiczne dowody na obecność LMD
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Pacjenci mogą otrzymywać sterydy w celu opanowania objawów związanych z zajęciem OUN

  • U pacjentów z przerzutami do miąższu mózgu dawka deksametazonu (lub równoważna) musi wynosić =< 2 mg na dobę. U pacjenta objawy neurologiczne powinny się ustabilizować przez co najmniej 7 dni lub przy zmniejszaniu dawki steroidów. W tym protokole dozwolone są fizjologiczne dawki zastępcze w przypadku niewydolności kory nadnerczy
  • Dla pacjentów z LMD: dawka deksametazonu (lub odpowiednika) musi wynosić =< 4 mg na 24 godziny. W tym protokole dozwolone są fizjologiczne dawki zastępcze w przypadku niewydolności kory nadnerczy

• Radioterapia:

  • W przypadku pacjentów z guzami miąższowymi mózgu: dozwolona jest wcześniejsza radioterapia, ale pacjent musi wykazywać progresję lub mieć co najmniej 1 nową zmianę w OUN. Wypłukanie do wcześniejszego naświetlania 14 dni
  • Dla pacjentów z LMD: Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię mózgu i/lub kręgosłupa, w tym radioterapię całego mózgu, radiochirurgię stereotaktyczną lub stereotaktyczną radioterapię ciała (SBRT), kwalifikują się, ale muszą przejść radioterapię co najmniej 7 dni przed rozpoczęcie leczenia

• Inne leczenie ukierunkowane na raka:

  • Jednoczesne leczenie z innymi systemowymi terapiami przeciwnowotworowymi jest niedozwolone. Żadne inne jednoczesne leczenie dooponowe z innym lekiem nie będzie dozwolone. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali inne terapie ogólnoustrojowe, minimalny okres wymywania jest następujący:

    • Pacjenci, którzy otrzymali poprzednią terapię dokanałową (IT), musieli otrzymać ostatnią terapię >= 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
    • Pacjenci, którzy otrzymali systemową chemioterapię, musieli otrzymać ostatnie leczenie >= 21 dni przed rozpoczęciem leczenia
    • Pacjenci, którzy otrzymali zatwierdzoną terapię biologiczną (np. anty-PD-1, anty-CTLA4, IL2, interferon) muszą otrzymać ostatnie leczenie >= 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia
    • Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek inne badane leki, musieli otrzymać ostatnie leczenie >= 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) 1,5 X 10^9/l
• Hemoglobina 9,0 g/dl
• Płytki krwi 75 X 10^9/L
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x górna granica normy (GGN)

• Bilirubina całkowita =< 1,5 X GGN (bilirubina izolowana > 1,5 X GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%)

  • UWAGA: Pacjenci z udokumentowanym zespołem Gilberta lub hiperbilirubinemią spowodowaną przyczynami niezwiązanymi z wątrobą (np. hemoliza, krwiak) mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i uzgodnieniu z głównym badaczem
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) 2,5 x GGN, u pacjentów z przerzutami do wątroby 5 x GGN
• Albumina 2,5 g/dl
• Kreatynina =< 1,5 X GGN LUB obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 50 ml/min
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na metody antykoncepcji zatwierdzone w protokole i nie oddawać komórek jajowych z badań przesiewowych do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych lub akceptowalnych metod antykoncepcji oraz na nieoddawanie nasienia z badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Badacz uznaje, że pacjent ma inicjatywę i środki do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i procedur badania

Kryteria wyłączenia:

• Dowody na aktywne zakażenie =< 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (nie dotyczy zakażeń wirusowych, co do których przypuszcza się, że są związane z typem nowotworu podstawowego wymaganym do włączenia do badania)
• Stosowanie nieonkologicznych szczepionek zawierających żywy wirus w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 30 dni przed podaniem badanego leku. Szczepionki zawierające martwe wirusy (np. grypę) są dozwolone, nawet podczas leczenia badanym lekiem
• Niezdolność do połknięcia i zatrzymania badanego leku
• Znana historia pozytywnych wyników testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), nawet jeśli w pełni immunokompetentna w terapii przeciwretrowirusowej (ART)

• Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień New York Heart Association >= 2)
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona za pomocą akwizycji wielobramkowej (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Występowanie lub występowanie w przeszłości klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym spoczynkowej bradykardii, niekontrolowanego migotania przedsionków lub niekontrolowanego napadowego częstoskurczu nadkomorowego)
  • Wyjściowy przedział czasu według wzoru Fridericia (QTcF) >= 480 ms. Można powtórzyć do trzech razy w celu potwierdzenia
• Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. czynna choroba wrzodowa; niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka; zespół złego wchłaniania; resekcja jelita cienkiego). Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki
• Historia lub obecne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
• Stosowanie suplementów ziołowych, leków lub pokarmów, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 =< 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego < 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przykłady zdarzeń zakrzepowo-zatorowych obejmują przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepicę żył głębokich lub zatorowość płucną. Zakrzepica żylna związana z cewnikiem nie jest uważana za zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w tym badaniu, nawet jeśli < 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uwaga: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile są stabilni, bezobjawowi i przyjmują stabilne leki przeciwzakrzepowe przez co najmniej 2 tygodnie. Dodatkowo mogą zostać włączeni pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi zabiegami

• Dowody zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

  • UWAGA: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV lub HCV
  • UWAGA: Pacjenci bez wcześniejszej historii zakażenia HBV, którzy zostali zaszczepieni przeciwko HBV i którzy mają dodatnie przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B jako jedyny dowód wcześniejszej ekspozycji, mogą zostać włączeni
• Ciąża lub karmienie piersią lub pacjentki planujące zajście w ciążę w czasie trwania badania
• Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawiłyby, że pacjent nieodpowiedni kandydat na studia