Binimetinib 和 Encorafenib 用于治疗转移性黑色素瘤和中枢神经系统转移瘤

纳入标准：

• 能够提供书面知情同意书。 如果当地法规允许并征得其合法授权监护人的同意，则处于监护之下的成年患者可以参加。 必须遵守有关受监护患者的所有当地法规
• 知情同意时年龄 >= 18 岁
• 经组织学证实的黑色素瘤诊断
• 在筛选之前或筛选期间的任何时间，先前通过局部测定（包括免疫组织化学 [IHC]）确定的肿瘤组织中存在 BRAFV600 突变
• 队列 A：患有进行性中枢神经系统 (CNS) 转移的 BRAF V600 突变黑色素瘤患者。 这包括患有实质性脑转移和/或 LMD 的患者

• 队列 A：需要事先使用食品和药物管理局 (FDA) 批准的 BRAF 抑制剂（+/- MEK 抑制剂）进行治疗

  • 不需要清洗期
• 队列 B：BRAF V600 突变黑色素瘤患者，他们对 BRAF/MEK 抑制剂治疗初衷，并伴有 CNS 转移，包括 LMD。 允许事先接受免疫疗法治疗

• 对于没有 LMD 的脑实质转移 (mets) 患者

  • 脑转移性疾病，至少有 1 个 >= 0.5 cm 且 =< 3 cm 的进展性脑实质病灶，定义为磁共振成像 (MRI) 对比增强病灶，可以在至少 1 个维度上准确测量

• 对于 LMD 患者

  • 患者必须有 LMD 的放射学和/或 CSF 细胞学证据
• 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 必须为 =< 2

• 患者可能会接受类固醇来控制与中枢神经系统受累相关的症状

  • 对于脑实质转移的患者，地塞米松（或等效物）的剂量必须为每 24 小时 =< 2 mg。 患者的症状应经历至少 7 天的神经系统症状稳定性，或逐渐减少类固醇剂量。 本方案允许肾上腺功能不全的生理替代剂量
  • 对于 LMD 患者：每 24 小时地塞米松（或等效物）的剂量必须 =< 4 mg。 本方案允许肾上腺功能不全的生理替代剂量

• 放射治疗：

  • 对于患有实质性脑转移的患者：允许事先进行放射治疗，但患者必须在进展中或至少有 1 个新的 CNS 病灶。 先前放疗 14 天的清除
  • 对于 LMD 患者：接受过大脑和/或脊柱放射治疗（包括全脑放射、立体定向放射外科或立体定向体部放射治疗 (SBRT)）的患者符合条件，但必须在接受放射治疗前至少 7 天完成放射治疗开始治疗

• 其他癌症定向治疗：

  • 不允许与其他抗癌全身疗法同时治疗。 不允许与另一种药物同时进行鞘内注射治疗。 对于已接受其他全身治疗的患者，最短清除期如下：

    • 接受过鞘内 (IT) 治疗的患者必须在治疗开始前接受最后一次治疗 >= 7 天
    • 接受全身化疗的患者必须在治疗开始前 >= 21 天接受最后一次治疗
    • 接受过批准的生物疗法的患者（例如 抗 PD-1、抗 CTLA4、IL2、干扰素）必须在治疗开始前 >= 2 周接受最后一次治疗
    • 接受任何其他研究药物的患者必须在治疗开始前 >= 14 天接受最后一次治疗
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 1.5 X 10^9/L
• 血红蛋白 9.0 克/分升
• 血小板 75 X 10^9/L
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 X 正常上限 (ULN)

• 总胆红素 =< 1.5 X ULN（分离胆红素 > 1.5 X ULN 是可接受的，如果胆红素被分馏并且直接胆红素 < 35%）

  • 注意：由于非肝脏原因（例如，溶血、血肿）导致有记录的吉尔伯特综合征或高胆红素血症的患者可以在与主要研究者讨论并达成一致后入组
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 2.5 X ULN，肝转移患者 5 X ULN
• 白蛋白 2.5 克/分升
• 肌酐 =< 1.5 X ULN 或计算的肌酐清除率 >= 50 mL/min 或 24 小时尿肌酐清除率 >= 50 mL/min
• 有生育能力的女性患者必须具有阴性血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测结果
• 有生育能力的女性患者必须同意协议批准的避孕方法，并且在最后一次研究药物给药后 30 天之前不得从筛选中捐献卵子。 男性患者必须同意使用高度有效或可接受的避孕方法，并且在最后一次研究药物给药后 90 天内不得从筛查中捐献精子
• 患者被研究者认为有主动性和手段遵守预定的访问、治疗计划和研究程序

排除标准：

• 活动性感染的证据 =< 开始研究药物治疗前 7 天（不适用于被认为与进入研究所需的潜在肿瘤类型相关的病毒感染）
• 在研究药物使用前 30 天内使用含有活病毒的非肿瘤疫苗预防传染病。 允许使用死病毒疫苗（例如流感），即使在使用研究药物治疗期间也是如此
• 无法吞咽和保留研究治疗药物
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)，即使抗逆转录病毒疗法 (ART) 具有完全免疫能力

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括但不限于以下情况：

  • 筛选前 < 6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
  • 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级 >= 2）
  • 通过多门采集 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • 临床上显着心律失常的病史或存在（包括静息心动过缓、不受控制的心房颤动或不受控制的阵发性室上性心动过速）
  • 基线 Fridericia 校正公式 (QTcF) 间隔 >= 480 毫秒。 最多可重复三次以确认
• 并发的神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）
• 胃肠道功能受损或可能显着改变研究治疗药物吸收的疾病（例如，活动性溃疡病；不受控制的恶心、呕吐或腹泻；吸收不良综合征；小肠切除术）。 已知的急性或慢性胰腺炎病史
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、高粘稠度或高凝综合征的病史）；视网膜退行性疾病史
• 在研究治疗开始前使用中度或强抑制剂或诱导细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 =< 1 周的草药补充剂、药物或食物
• 开始研究治疗前 < 12 周内有血栓栓塞事件史。 血栓栓塞事件的例子包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓形成或肺栓塞。 即使在开始研究治疗前 < 12 周，导管相关的静脉血栓形成也不被视为本试验的血栓栓塞事件。 注意：患有深静脉血栓形成或肺栓塞但不会导致血流动力学不稳定的患者只要病情稳定、无症状并且使用稳定的抗凝剂至少 2 周，就可以入组。 此外，可能会招募与留置导管或其他手术相关的血栓栓塞事件的患者

• 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的证据

  • 注意：可以招募具有清除 HBV 或 HCV 感染实验室证据的患者
  • 注意：既往无 HBV 感染史且已接种 HBV 疫苗且具有针对乙型肝炎表面抗原的阳性抗体作为先前暴露的唯一证据的患者可以注册
• 怀孕或哺乳或计划在研究期间怀孕的患者
• 其他严重、急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者成为不适合该研究的候选人