Binimetinib og Encorafenib til behandling af metastatisk melanom og metastaser i centralnervesystemet

Inklusionskriterier:

• Kan give skriftligt informeret samtykke. Voksne patienter under værgemål kan deltage, hvis det er tilladt i henhold til lokale regler med samtykke fra deres lovligt autoriserede værge. Alle lokale regler vedrørende patienter under værgemål skal følges
• Alder >= 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Histologisk bekræftet diagnose af melanom
• Tilstedeværelse af BRAFV600-mutation i tumorvæv, som tidligere er bestemt ved et lokalt assay (herunder immunhistokemi [IHC]) på et hvilket som helst tidspunkt før screening eller under screening
• Kohorte A: BRAF V600 mutant melanompatienter med progressive centralnervesystem (CNS) metastaser. Dette omfatter patienter med parenkymale hjernemetastaser og/eller LMD

• Kohorte A: Forudgående behandling med Food and Drug Administration (FDA)-godkendte BRAF-hæmmere (+/- MEK-hæmmere) er påkrævet

  • Der kræves ingen udvaskningsperiode
• Kohorte B: BRAF V600 mutant melanompatienter, som er behandlingsnaive over for BRAF/MEK-hæmmere med CNS-metastaser, herunder LMD. Forudgående behandling med immunterapi er tilladt

• Til patienter med parenkymale hjernemetastaser (mets) uden LMD

  • Metastatisk sygdom i hjernen med mindst 1 fremadskridende parenkymal hjernelæsion >= 0,5 cm og =< 3 cm, defineret som en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) kontrastforstærkende læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension

• Til patienter med LMD

  • Patienter skal have røntgen- og/eller CSF-cytologiske tegn på LMD
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på =< 2

• Patienter kan få steroider for at kontrollere symptomer relateret til CNS-involvering

  • For patienter med parenkymale hjernemetastaser skal dosis være =< 2 mg pr. 24 timers dexamethason (eller tilsvarende). Patientens symptomer bør opleve stabilitet af neurologiske symptomer i mindst 7 dage eller ved nedtrapning af dosis af steroider. Fysiologiske erstatningsdoser for binyrebarkinsufficiens er tilladt i denne protokol
  • For patienter med LMD: dosis skal være =< 4 mg pr. 24 timers dexamethason (eller tilsvarende). Fysiologiske erstatningsdoser for binyrebarkinsufficiens er tilladt i denne protokol

• Strålebehandling:

  • For patienter med parenkymal hjernemets: forudgående strålebehandling er tilladt, men patienten skal være i fremskridt i eller have mindst 1 ny CNS-læsion. Udvaskning til forudgående bestråling 14 dage
  • For patienter med LMD: Patienter, der har modtaget stråling til hjernen og/eller rygsøjlen, inklusive helhjernebestråling, stereotaktisk strålekirurgi eller stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT), er berettigede, men skal have gennemført strålebehandling mindst 7 dage før behandlingsstart

• Anden kræft rettet behandling:

  • Samtidig behandling med andre anti-cancer systemiske behandlinger er ikke tilladt. Ingen anden samtidig intratekal behandling med et andet middel vil være tilladt. For patienter, der har modtaget andre systemiske behandlinger, er minimum udvaskningsperiode som følger:

    • Patienter, der tidligere har modtaget intratekal (IT) behandling, skal have modtaget deres sidste behandling >= 7 dage før behandlingsstart
    • Patienter, der har modtaget systemisk kemoterapi, skal have modtaget deres sidste behandling >= 21 dage før behandlingsstart
    • Patienter, der har modtaget en godkendt biologisk behandling (f. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) skal have modtaget deres sidste behandling >= 2 uger før behandlingsstart
    • Patienter, der har modtaget andre forsøgsmidler, skal have modtaget deres sidste behandling >= 14 dage før behandlingens start
• Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 X 10^9/L
• Hæmoglobin 9,0 g/dL
• Blodplader 75 X 10^9/L
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)

• Total bilirubin =< 1,5 X ULN (isoleret bilirubin > 1,5 X ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35 %)

  • BEMÆRK: Patienter med dokumenteret Gilbert syndrom eller hyperbilirubinæmi på grund af ikke-hepatisk årsag (f.eks. hæmolyse, hæmatom) kan tilmeldes efter diskussion og aftale med den primære investigator
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) 2,5 X ULN, hos patienter med levermetastaser 5 X ULN
• Albumin 2,5 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 X ULN ELLER beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (HCG) testresultat
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere protokolgodkendte præventionsmetoder og ikke donere æg fra screening før 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter skal acceptere at bruge præventionsmetoder, der er yderst effektive eller acceptable og ikke at donere sæd fra screening før 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienten vurderes af Investigator at have initiativ og midler til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og undersøgelsesprocedurer

Ekskluderingskriterier:

• Bevis for aktiv infektion =< 7 dage før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling (gælder ikke virale infektioner, der formodes at være forbundet med den underliggende tumortype, der kræves til undersøgelsesindtræden)
• Anvendelse af ikke-onkologiske vacciner indeholdende levende virus til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 30 dage før undersøgelseslægemidlet. Døde virusvacciner (f.eks. influenza) er tilladt, selv under behandling med undersøgelseslægemidlet
• Manglende evne til at sluge og fastholde undersøgelsesbehandling
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), selvom det er fuldt immunkompetent til antiretroviral behandling (ART)

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association grad >= 2)
  • En venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (inklusive hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi)
  • Baseline Fridericias korrektionsformel (QTcF) interval >= 480 msek. Kan gentages op til tre gange for at bekræfte
• Samtidig neuromuskulær lidelse (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Svækkelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, som væsentligt kan ændre absorptionen af ​​undersøgelsesbehandling (f.eks. aktiv ulcerøs sygdom; ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré; malabsorptionssyndrom; tyndtarmsresektion). Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom
• Brug af naturlægemidler, medicin eller fødevarer, der er moderate eller stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 =< 1 uge før start af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med en tromboembolisk hændelse < 12 uger før start af undersøgelsesbehandling. Eksempler på tromboemboliske hændelser omfatter forbigående iskæmi, cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose eller lungeemboli. Kateterrelateret venøs trombose anses ikke for at være en tromboembolisk hændelse i dette forsøg, selvom det er < 12 uger før start af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Patienter med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at melde sig, så længe de er stabile, asymptomatiske og på stabile antikoagulantia i mindst 2 uger. Derudover kan patienter med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer blive indskrevet

• Tegn på hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion

  • BEMÆRK: Patienter med laboratoriebevis for elimineret HBV- eller HCV-infektion kan blive indskrevet
  • BEMÆRK: Patienter uden tidligere HBV-infektion i anamnesen, som er blevet vaccineret mod HBV, og som har et positivt antistof mod hepatitis B overfladeantigen som det eneste bevis på tidligere eksponering, kan tilmeldes
• Graviditet eller amning eller patienter, der planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsen
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling, eller som kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten til en upassende kandidat til studiet