Binimetinib y Encorafenib para el tratamiento del melanoma metastásico y metástasis del sistema nervioso central

Criterios de inclusión:

• Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito. Los pacientes adultos bajo tutela pueden participar si lo permiten las reglamentaciones locales con el consentimiento de su tutor legalmente autorizado. Deben seguirse todas las normas locales relativas a los pacientes bajo tutela.
• Edad >= 18 años al momento del consentimiento informado
• Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma
• Presencia de mutación BRAFV600 en tejido tumoral previamente determinada por un ensayo local (que incluye inmunohistoquímica [IHC]) en cualquier momento antes de la Selección o durante la Selección
• Cohorte A: pacientes con melanoma mutante BRAF V600 con metástasis progresivas en el sistema nervioso central (SNC). Esto incluye pacientes con metástasis cerebrales parenquimatosas y/o LMD

• Cohorte A: se requiere tratamiento previo con inhibidores de BRAF aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) (+/- inhibidores de MEK)

  • No se requiere período de lavado
• Cohorte B: Pacientes con melanoma mutante BRAF V600 que no han recibido tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK con metástasis en el SNC, incluida LMD. Se permite el tratamiento previo con inmunoterapia

• Para pacientes con metástasis cerebrales parenquimatosas (mets) sin LMD

  • Enfermedad metastásica en el cerebro con al menos 1 lesión progresiva del parénquima cerebral >= 0,5 cm y =< 3 cm, definida como una lesión realzada con contraste de imágenes por resonancia magnética (MRI) que puede medirse con precisión en al menos 1 dimensión

• Para pacientes con LMD

  • Los pacientes deben tener evidencia radiográfica y/o citológica del LCR de LMD
• Los pacientes deben tener un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2

• Los pacientes pueden recibir esteroides para controlar los síntomas relacionados con la afectación del SNC

  • Para pacientes con metástasis cerebrales parenquimatosas, la dosis debe ser = < 2 mg por 24 horas de dexametasona (o su equivalente). Los síntomas del paciente deben experimentar una estabilidad de los síntomas neurológicos durante al menos 7 días, o con una dosis de esteroides decreciente. En este protocolo se permiten dosis de reemplazo fisiológico para la insuficiencia suprarrenal.
  • Para pacientes con LMD: la dosis debe ser =< 4 mg por 24 horas de dexametasona (o equivalente). En este protocolo se permiten dosis de reemplazo fisiológico para la insuficiencia suprarrenal.

• Radioterapia:

  • Para pacientes con metástasis cerebrales parenquimatosas: se permite la radioterapia previa, pero el paciente debe estar progresando o tener al menos 1 nueva lesión del SNC. Lavado a radiación previa 14 días
  • Para pacientes con LMD: Los pacientes que han recibido radiación en el cerebro y/o la columna vertebral, incluida la radiación en todo el cerebro, la radiocirugía estereotáctica o la radioterapia estereotáctica del cuerpo (SBRT), son elegibles, pero deben haber completado el tratamiento de radiación al menos 7 días antes de la comienzo del tratamiento

• Otro tratamiento dirigido contra el cáncer:

  • No se permite el tratamiento concomitante con otras terapias sistémicas contra el cáncer. No se permitirá ninguna otra terapia intratecal concomitante con otro agente. Para los pacientes que han recibido otras terapias sistémicas, el período mínimo de lavado es el siguiente:

    • Los pacientes que recibieron terapia intratecal (IT) previa deben haber recibido su último tratamiento >= 7 días antes del inicio del tratamiento
    • Los pacientes que hayan recibido quimioterapia sistémica deben haber recibido su último tratamiento >= 21 días antes del inicio del tratamiento
    • Pacientes que han recibido una terapia biológica aprobada (p. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferón) deben haber recibido su último tratamiento >= 2 semanas antes del inicio del tratamiento
    • Los pacientes que hayan recibido cualquier otro agente en investigación deben haber recibido su último tratamiento >= 14 días antes del inicio del tratamiento
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobina 9,0 g/dL
• Plaquetas 75 X 10^9/L
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 X límite superior normal (ULN)

• Bilirrubina total = < 1,5 X ULN (la bilirrubina aislada > 1,5 X ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa < 35 %)

  • NOTA: Los pacientes con síndrome de Gilbert documentado o hiperbilirrubinemia debido a una causa no hepática (p. ej., hemólisis, hematoma) pueden inscribirse después de discutirlo y acordarlo con el investigador principal.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) 2,5 X ULN, en pacientes con metástasis hepáticas 5 X ULN
• Albúmina 2,5 g/dL
• Creatinina =< 1,5 X ULN O aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) beta en suero.
• Las pacientes en edad fértil deben aceptar los métodos anticonceptivos aprobados por el protocolo y no donar óvulos de la selección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes varones deben aceptar usar métodos anticonceptivos que sean altamente efectivos o aceptables y no donar esperma de la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• El investigador considera que el paciente tiene la iniciativa y los medios para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de infección activa = < 7 días antes del inicio de la terapia farmacológica del estudio (no se aplica a las infecciones virales que se supone que están asociadas con el tipo de tumor subyacente requerido para ingresar al estudio)
• Uso de vacunas no oncológicas que contienen virus vivo para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de los 30 días anteriores al fármaco del estudio. Se permiten las vacunas de virus muertos (p. ej., contra la gripe), incluso durante el tratamiento con el fármaco del estudio.
• Incapacidad para tragar y retener el tratamiento del estudio
• Historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, incluso si es completamente inmunocompetente con terapia antirretroviral (TAR)

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección
  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association >= 2)
  • Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% según lo determinado por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • Historia o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluyendo bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada)
  • Intervalo de referencia de la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) >= 480 mseg. Se puede repetir hasta tres veces para confirmar
• Trastorno neuromuscular concurrente (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción del tratamiento del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado). Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina
• Uso de suplementos herbales, medicamentos o alimentos que son inhibidores o inductores moderados o fuertes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 =< 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de un evento tromboembólico < 12 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Ejemplos de eventos tromboembólicos incluyen ataque de isquemia transitoria, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La trombosis venosa relacionada con el catéter no se considera un evento tromboembólico para este ensayo, incluso si es < 12 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que estén estables, asintomáticos y con anticoagulantes estables durante al menos 2 semanas. Además, se pueden inscribir pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos.

• Evidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)

  • NOTA: Los pacientes con evidencia de laboratorio de infección por VHB o VHC eliminada pueden inscribirse
  • NOTA: Los pacientes sin antecedentes de infección por VHB que hayan sido vacunados contra el VHB y que tengan un anticuerpo positivo contra el antígeno de superficie de la hepatitis B como única evidencia de exposición previa pueden inscribirse
• Embarazo o lactancia o pacientes que planean quedar embarazadas durante la duración del estudio
• Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, convertiría al paciente en un candidato inapropiado para el estudio