Binimetinib og Encorafenib for behandling av metastatisk melanom og metastaser i sentralnervesystemet

Inklusjonskriterier:

• Kunne gi skriftlig informert samtykke. Voksne pasienter under vergemål kan delta hvis det er tillatt i henhold til lokale forskrifter med samtykke fra deres lovlig autoriserte verge. Alle lokale forskrifter vedrørende pasienter under vergemål skal følges
• Alder >= 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Histologisk bekreftet diagnose av melanom
• Tilstedeværelse av BRAFV600-mutasjon i tumorvev tidligere bestemt ved en lokal analyse (inkludert immunhistokjemi [IHC]) når som helst før screening eller under screening
• Kohort A: BRAF V600 mutant melanompasienter med progressive metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Dette inkluderer pasienter med parenkymale hjernemetastaser og/eller LMD

• Kohort A: Det kreves tidligere behandling med Food and Drug Administration (FDA)-godkjente BRAF-hemmere (+/- MEK-hemmere)

  • Ingen utvaskingsperiode er nødvendig
• Kohort B: BRAF V600 mutant melanompasienter som er behandlingsnaive for BRAF/MEK-hemmere med CNS-metastaser, inkludert LMD. Forhåndsbehandling med immunterapi er tillatt

• For pasienter med parenkymale hjernemetastaser (mets) uten LMD

  • Metastatisk sykdom i hjernen med minst 1 progredierende parenkymal hjernelesjon >= 0,5 cm og =< 3 cm, definert som en kontrastforsterkende lesjon med magnetisk resonansavbildning (MRI) som kan måles nøyaktig i minst 1 dimensjon

• For pasienter med LMD

  • Pasienter må ha radiografisk og/eller CSF-cytologisk bevis på LMD
• Pasienter må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på =< 2

• Pasienter kan få steroider for å kontrollere symptomer relatert til CNS-involvering

  • For pasienter med parenkymale hjernemetastaser må dosen være =< 2 mg per 24 timer med deksametason (eller tilsvarende). Pasientens symptomer bør oppleve stabilitet av nevrologiske symptomer i minst 7 dager, eller ved nedtrapping av steroiddoser. Fysiologiske erstatningsdoser for binyrebarksvikt er tillatt i denne protokollen
  • For pasienter med LMD: dosen må være =< 4 mg per 24 timer med deksametason (eller tilsvarende). Fysiologiske erstatningsdoser for binyrebarksvikt er tillatt i denne protokollen

• Strålebehandling:

  • For pasienter med parenkymal hjernesykdom: tidligere strålebehandling er tillatt, men pasienten må utvikle seg i eller ha minst 1 ny CNS-lesjon. Utvasking til tidligere stråling 14 dager
  • For pasienter med LMD: Pasienter som har mottatt stråling mot hjernen og/eller ryggraden, inkludert helhjernestråling, stereotaktisk strålekirurgi eller stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT), er kvalifisert, men må ha fullført strålebehandling minst 7 dager før behandlingsstart

• Annen kreftrettet behandling:

  • Samtidig behandling med andre anti-kreft systemiske terapier er ikke tillatt. Ingen annen samtidig intratekal behandling med et annet middel er tillatt. For pasienter som har mottatt annen systemisk behandling, er minimum utvaskingsperiode som følger:

    • Pasienter som tidligere har fått intratekal (IT) behandling må ha fått sin siste behandling >= 7 dager før behandlingsstart
    • Pasienter som har fått systemisk kjemoterapi må ha fått sin siste behandling >= 21 dager før behandlingsstart
    • Pasienter som har fått godkjent biologisk behandling (f. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) må ha fått sin siste behandling >= 2 uker før behandlingsstart
    • Pasienter som har mottatt andre undersøkelsesmidler må ha fått sin siste behandling >= 14 dager før behandlingsstart
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobin 9,0 g/dL
• Blodplater 75 X 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN)

• Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN (isolert bilirubin > 1,5 X ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin < 35 %)

  • MERK: Pasienter med dokumentert Gilbert-syndrom eller hyperbilirubinemi på grunn av ikke-hepatisk årsak (f.eks. hemolyse, hematom) kan bli registrert etter diskusjon og avtale med primæretterforskeren
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) 2,5 X ULN, hos pasienter med levermetastaser 5 X ULN
• Albumin 2,5 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 X ULN ELLER beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (HCG) testresultat
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta protokollgodkjente prevensjonsmetoder og ikke donere egg fra screening før 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige pasienter må godta å bruke prevensjonsmetoder som er svært effektive eller akseptable og ikke donere sæd fra screening før 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Pasienten anses av etterforskeren å ha initiativ og midler til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og studieprosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på aktiv infeksjon =< 7 dager før oppstart av studiemedikamentell behandling (gjelder ikke virusinfeksjoner som antas å være assosiert med den underliggende tumortypen som kreves for studiestart)
• Bruk av ikke-onkologiske vaksiner som inneholder levende virus for forebygging av infeksjonssykdommer innen 30 dager før studiemedisin. Døde virusvaksiner (f.eks. influensa) er tillatt, selv under behandling med studiemedisin
• Manglende evne til å svelge og beholde studiebehandling
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), selv om de er fullstendig immunkompetent på antiretroviral terapi (ART)

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

  • Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgrafting, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association grad >= 2)
  • En venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi)
  • Baseline Fridericias korreksjonsformel (QTcF) intervall >= 480 msek. Kan gjentas opptil tre ganger for å bekrefte
• Samtidig nevromuskulær lidelse (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som kan endre absorpsjonen av studiebehandling betydelig (f.eks. aktiv ulcerøs sykdom; ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré; malabsorpsjonssyndrom; tynntarmsreseksjon). Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historie med retinal degenerativ sykdom
• Bruk av urtetilskudd, medisiner eller matvarer som er moderate eller sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 =< 1 uke før start av studiebehandling
• Anamnese med en tromboembolisk hendelse < 12 uker før start av studiebehandling. Eksempler på tromboemboliske hendelser inkluderer forbigående iskemianfall, cerebrovaskulær ulykke, dyp venetrombose eller lungeemboli. Kateterrelatert venøs trombose anses ikke som en tromboembolisk hendelse for denne studien selv om det er < 12 uker før start av studiebehandling. Merk: Pasienter med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å registrere seg så lenge de er stabile, asymptomatiske og på stabile antikoagulantia i minst 2 uker. I tillegg kan pasienter med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer bli registrert

• Bevis på hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon

  • MERK: Pasienter med laboratoriebevis for klaret HBV- eller HCV-infeksjon kan bli registrert
  • MERK: Pasienter uten tidligere historie med HBV-infeksjon som har blitt vaksinert mot HBV og som har et positivt antistoff mot hepatitt B-overflateantigen som eneste bevis på tidligere eksponering, kan registreres
• Graviditet eller amming eller pasienter som planlegger å bli gravide i løpet av studiens varighet
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten til en upassende kandidat for studiet