Binimetinib und Encorafenib zur Behandlung von metastasierendem Melanom und Metastasen des zentralen Nervensystems

Einschlusskriterien:

• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Erwachsene Patienten unter Vormundschaft können teilnehmen, wenn dies nach lokalen Vorschriften zulässig ist, mit Zustimmung ihres gesetzlich ermächtigten Vormunds. Alle örtlichen Vorschriften in Bezug auf Patienten unter Vormundschaft müssen befolgt werden
• Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Histologisch bestätigte Diagnose eines Melanoms
• Vorhandensein einer BRAFV600-Mutation in Tumorgewebe, die zuvor durch einen lokalen Assay (einschließlich Immunhistochemie [IHC]) zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Screening oder während des Screenings bestimmt wurde
• Kohorte A: Melanompatienten mit BRAF-V600-Mutation und progressiven Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Dazu gehören Patienten mit parenchymalen Hirnmetastasen und/oder LMD

• Kohorte A: Eine vorherige Therapie mit von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen BRAF-Inhibitoren (+/- MEK-Inhibitoren) ist erforderlich

  • Es ist keine Auswaschphase erforderlich
• Kohorte B: Melanompatienten mit BRAF-V600-Mutation, die nicht mit BRAF/MEK-Inhibitoren behandelt wurden, mit ZNS-Metastasen, einschließlich LMD. Eine vorherige Behandlung mit Immuntherapie ist zulässig

• Für Patienten mit parenchymalen Hirnmetastasen (Mets) ohne LMD

  • Metastasierende Erkrankung des Gehirns mit mindestens 1 fortschreitender parenchymaler Hirnläsion >= 0,5 cm und =< 3 cm, definiert als eine kontrastverstärkende Läsion in der Magnetresonanztomographie (MRT), die in mindestens 1 Dimension genau gemessen werden kann

• Für Patienten mit LMD

  • Die Patienten müssen einen röntgenologischen und/oder zytologischen Liquornachweis von LMD haben
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2 haben

• Die Patienten können Steroide erhalten, um die Symptome im Zusammenhang mit einer ZNS-Beteiligung zu kontrollieren

  • Bei Patienten mit parenchymalen Hirnmetastasen muss die Dosis < 2 mg Dexamethason (oder das Äquivalent) pro 24 Stunden betragen. Die Symptome des Patienten sollten für mindestens 7 Tage oder bei ausschleichender Steroiddosis stabil bleiben. Physiologische Ersatzdosen bei Nebenniereninsuffizienz sind in diesem Protokoll erlaubt
  • Für Patienten mit LMD: Die Dosis muss < 4 mg Dexamethason (oder das Äquivalent) pro 24 Stunden betragen. Physiologische Ersatzdosen bei Nebenniereninsuffizienz sind in diesem Protokoll erlaubt

• Strahlentherapie:

  • Für Patienten mit parenchymalen Hirntumoren: Eine vorherige Strahlentherapie ist erlaubt, aber der Patient muss Fortschritte machen oder mindestens 1 neue ZNS-Läsion haben. Auswaschung nach vorheriger Bestrahlung 14 Tage
  • Für Patienten mit LMD: Patienten, die eine Bestrahlung des Gehirns und/oder der Wirbelsäule erhalten haben, einschließlich Ganzhirnbestrahlung, stereotaktische Radiochirurgie oder stereotaktische Körperbestrahlungstherapie (SBRT), sind förderfähig, müssen aber die Bestrahlungsbehandlung mindestens 7 Tage vor der abgeschlossen haben Beginn der Behandlung

• Andere auf Krebs gerichtete Behandlungen:

  • Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen systemischen Krebstherapien ist nicht erlaubt. Eine andere gleichzeitige intrathekale Therapie mit einem anderen Wirkstoff ist nicht zulässig. Für Patienten, die andere systemische Therapien erhalten haben, ist die Mindestauswaschzeit wie folgt:

    • Patienten, die zuvor eine intrathekale (IT) Therapie erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung >= 7 Tage vor Beginn der Behandlung erhalten haben
    • Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung >= 21 Tage vor Beginn der Behandlung erhalten haben
    • Patienten, die eine zugelassene biologische Therapie erhalten haben (z. Anti-PD-1, Anti-CTLA4, IL2, Interferon) müssen ihre letzte Behandlung >= 2 Wochen vor Behandlungsbeginn erhalten haben
    • Patienten, die andere Prüfsubstanzen erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung >= 14 Tage vor Beginn der Behandlung erhalten haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin 9,0 g/dl
• Blutplättchen 75 x 10^9/L
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %)

  • HINWEIS: Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Hyperbilirubinämie aufgrund nicht-hepatischer Ursache (z. B. Hämolyse, Hämatom) können nach Rücksprache und Zustimmung mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) 2,5 x ULN, bei Patienten mit Lebermetastasen 5 x ULN
• Albumin 2,5 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 X ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG)-Testergebnis haben
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen den vom Protokoll zugelassenen Verhütungsmethoden zustimmen und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen aus dem Screening spenden. Männliche Patienten müssen sich damit einverstanden erklären, hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma aus dem Screening zu spenden
• Der Prüfarzt geht davon aus, dass der Patient die Initiative und die Mittel hat, um die geplanten Besuche, den Behandlungsplan und die Studienverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer aktiven Infektion = < 7 Tage vor Beginn der Studienmedikamententherapie (gilt nicht für Virusinfektionen, die vermutlich mit dem zugrunde liegenden Tumortyp assoziiert sind, der für den Studieneintritt erforderlich ist)
• Verwendung von nicht-onkologischen Impfstoffen, die Lebendviren enthalten, zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 30 Tagen vor dem Studienmedikament. Impfstoffe gegen tote Viren (z. B. Grippe) sind erlaubt, auch während der Behandlung mit dem Studienmedikament
• Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken und zu behalten
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), selbst bei vollständiger Immunkompetenz unter antiretroviraler Therapie (ART)

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) < 6 Monate vor dem Screening
  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad >= 2)
  • Eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie)
  • Fridericia-Korrekturformel (QTcF)-Basisintervall >= 480 ms. Kann zur Bestätigung bis zu dreimal wiederholt werden
• Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung; unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall; Malabsorptionssyndrom; Dünndarmresektion). Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
• Verwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, Medikamenten oder Lebensmitteln, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 sind = < 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte eines thromboembolischen Ereignisses < 12 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Beispiele für thromboembolische Ereignisse sind transitorische Ischämieattacken, Schlaganfälle, tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Eine katheterbedingte Venenthrombose wird für diese Studie nicht als thromboembolisches Ereignis betrachtet, selbst wenn < 12 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten mit tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen aufgenommen werden, solange sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 2 Wochen lang stabile Antikoagulanzien erhalten. Darüber hinaus können Patienten mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren aufgenommen werden

• Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).

  • HINWEIS: Patienten mit Labornachweis einer ausgeheilten HBV- oder HCV-Infektion können aufgenommen werden
  • HINWEIS: Patienten ohne Vorgeschichte einer HBV-Infektion, die gegen HBV geimpft wurden und die einen positiven Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen als einzigen Beweis für eine frühere Exposition aufweisen, können aufgenommen werden
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Patientinnen, die während der Studiendauer eine Schwangerschaft planen
• Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten zu einer ungeeigneter Kandidat für das Studium