Binimetinib és Encorafenib áttétes melanoma és központi idegrendszeri metasztázisok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni. A gondnokság alatt álló felnőtt betegek részt vehetnek, ha azt a helyi szabályozás lehetővé teszi, törvényesen felhatalmazott gondviselőjük hozzájárulásával. A gondnokság alatt álló betegekre vonatkozó összes helyi előírást be kell tartani
• Életkor >= 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában
• A melanoma szövettanilag igazolt diagnózisa
• A BRAFV600 mutáció jelenléte a daganatszövetben, amelyet korábban helyi teszttel (beleértve az immunhisztokémiát [IHC]) határoztak meg a szűrés előtt vagy a szűrés során bármikor
• A kohorsz: BRAF V600 mutáns melanómás betegek progresszív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal. Ez magában foglalja a parenchymalis agyi metasztázisokkal és/vagy LMD-vel rendelkező betegeket

• A kohorsz: A Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott BRAF-gátlókkal (+/- MEK-gátlókkal) végzett előzetes kezelés szükséges

  • Nincs szükség mosási időszakra
• B kohorsz: BRAF V600 mutáns melanómás betegek, akik korábban nem részesültek BRAF/MEK gátló kezelésben, központi idegrendszeri áttétekkel, beleértve az LMD-t is. Előzetes immunterápiás kezelés megengedett

• LMD nélküli parenchymás agyi metasztázisokkal (mets) szenvedő betegek számára

  • Metasztázisos agyi betegség legalább 1 előrehaladó parenchymás agyi lézióval >= 0,5 cm és =< 3 cm, mágneses rezonancia képalkotás (MRI) kontrasztfokozó lézióként definiálva, amely legalább 1 dimenzióban pontosan mérhető

• LMD-s betegek számára

  • A betegeknek radiográfiai és/vagy CSF-citológiai bizonyítékokkal kell rendelkezniük az LMD-re
• A betegek Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátuszának (PS) =< 2-nek kell lennie.

• A betegek szteroidokat kaphatnak a központi idegrendszer érintettségével kapcsolatos tünetek szabályozására

  • Azoknál a betegeknél, akiknél parenchymás agyi metasztázisok vannak, a dexametazon (vagy azzal egyenértékű) adagja < 2 mg/24 óra. A beteg tüneteinél a neurológiai tüneteknek legalább 7 napig stabilnak kell lenniük, vagy a szteroidok csökkenő dózisa mellett. Ebben a protokollban megengedettek a mellékvese-elégtelenség fiziológiás helyettesítő dózisai
  • LMD-ben szenvedő betegek esetében: az adagnak =< 4 mg/24 óra dexametazon (vagy azzal egyenértékű). Ebben a protokollban megengedettek a mellékvese-elégtelenség fiziológiás helyettesítő dózisai

• Sugárkezelés:

  • Agyparenchymás betegeknél: előzetes sugárkezelés megengedett, de a betegnek előrehaladott állapotban kell lennie, vagy legalább 1 új központi idegrendszeri lézióval kell rendelkeznie. Kimosás az előző sugárzásra 14 nap
  • LMD-ben szenvedő betegek: Azok a betegek, akik agy- és/vagy gerincbesugárzásban részesültek, beleértve az egész agy besugárzását, a sztereotaxiás sugársebészetet vagy a sztereotaxiás testsugárterápiát (SBRT), jogosultak, de legalább 7 nappal a sugárkezelést el kell végezniük. a kezelés kezdete

• Egyéb rákellenes kezelés:

  • Más rákellenes szisztémás terápiákkal történő egyidejű kezelés nem megengedett. Más egyidejű intratekális terápia más szerrel nem megengedett. Azon betegek esetében, akik más szisztémás kezelésben részesültek, a minimális kimosási időszak a következő:

    • Azok a betegek, akik korábban intratekális (IT) kezelésben részesültek, az utolsó kezelést legalább 7 nappal a kezelés megkezdése előtt megkapták
    • Azok a betegek, akik szisztémás kemoterápiában részesültek, az utolsó kezelést legalább 21 nappal a kezelés megkezdése előtt megkapták.
    • Azok a betegek, akik jóváhagyott biológiai terápiában részesültek (pl. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) legalább 2 héttel a kezelés megkezdése előtt megkapták az utolsó kezelést
    • Azoknak a betegeknek, akik bármilyen más vizsgálati szert kaptak, az utolsó kezelést legalább 14 nappal a kezelés megkezdése előtt meg kell kapniuk
• Abszolút neutrofilszám (ANC) 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin 9,0 g/dl
• Vérlemezkék 75 X 10^9/L
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)

• Összes bilirubin = < 1,5 X ULN (izolált bilirubin > 1,5 X ULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin < 35%)

  • MEGJEGYZÉS: Dokumentált Gilbert-szindrómában vagy nem máj eredetű hiperbilirubinémiában (pl. hemolízis, hematoma) szenvedő betegeket az elsődleges vizsgálóval való megbeszélés és egyeztetés után lehet bevonni.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának 2,5-szöröse, májmetasztázisok esetén a normálérték felső határának 5-szöröse
• Albumin 2,5 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 X ULN VAGY számított kreatinin clearance >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin clearance >= 50 ml/perc
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum béta-humán koriongonadotropin (HCG) teszteredménynek kell lenniük
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek el kell fogadniuk a protokoll által jóváhagyott fogamzásgátlási módszereket, és a szűrésből származó petesejteket a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig nem adják át. A férfi betegeknek el kell fogadniuk, hogy olyan fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak, amelyek rendkívül hatékonyak vagy elfogadhatóak, és hogy a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig nem adnak spermát a szűrésből.
• A vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a páciens rendelkezik a kezdeményezéssel és az eszközökkel az ütemezett vizitek, a kezelési terv és a vizsgálati eljárások betartására.

Kizárási kritériumok:

• Aktív fertőzés bizonyítéka = < 7 nappal a vizsgált gyógyszeres terápia megkezdése előtt (nem vonatkozik azokra a vírusfertőzésekre, amelyekről feltételezhető, hogy a vizsgálatba való belépéshez szükséges daganattípushoz kapcsolódnak)
• Élő vírust tartalmazó nem onkológiai vakcinák alkalmazása fertőző betegségek megelőzésére a vizsgált gyógyszert megelőző 30 napon belül. Az elpusztult vírus elleni vakcinák (pl. influenza) megengedettek, még a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés alatt is
• Képtelenség lenyelni és megtartani a vizsgálati kezelést
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív volt a humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS), még akkor is, ha az antiretrovirális terápiában (ART) teljesen immunkompetens.

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következőket:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) kevesebb mint 6 hónappal a szűrés előtt
  • Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association fokozata >= 2)
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, többszörös felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározva
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok anamnézisében vagy jelenléte (beleértve a nyugalmi bradycardiát, a kontrollálatlan pitvarfibrillációt vagy az ellenőrizetlen paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát)
  • A Fridericia-féle korrekciós képlet (QTcF) alapértéke >= 480 msec. A megerősítéshez legfeljebb háromszor megismételhető
• Egyidejű neuromuszkuláris rendellenességek (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás)
• A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgálati kezelés felszívódását (pl. aktív fekélyes betegség; ellenőrizetlen hányinger, hányás vagy hasmenés; felszívódási zavar szindróma; vékonybél reszekció). Ismert akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás
• A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezőiben (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórelőzményben szereplő hiperviszkozitás vagy hiperkoagulabilitási szindróma); retina degeneratív betegség a kórtörténetében
• A citokróm P450 (CYP) 3A4/5 mérsékelten vagy erősen gátló vagy induktor gyógynövény-kiegészítők, gyógyszerek vagy élelmiszerek használata =< 1 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Thromboemboliás esemény anamnézisében < 12 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. A tromboembóliás események példái közé tartozik az átmeneti iszkémiás roham, cerebrovaszkuláris baleset, mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia. A katéterrel összefüggő vénás trombózis nem tekinthető tromboembóliás eseménynek ebben a vizsgálatban, még akkor sem, ha a vizsgálati kezelés megkezdése előtt < 12 héttel. Megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő betegek mindaddig jelentkezhetnek, amíg stabilak, tünetmentesek, és legalább 2 hétig stabil antikoaguláns kezelésben részesülnek. Ezen túlmenően, be lehet vonni olyan betegeket, akiknek thromboemboliás eseményei a tartós katéterekkel vagy más eljárásokkal kapcsolatosak.

• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés bizonyítéka

  • MEGJEGYZÉS: A HBV vagy HCV fertőzés laboratóriumi bizonyítékaival rendelkező betegek bevonhatók
  • MEGJEGYZÉS: Olyan betegek jelentkezhetnek, akiknek a kórelőzményében nem szerepelt HBV-fertőzés, és akiket HBV ellen oltottak be, és akiknél pozitív a hepatitis B felületi antigén elleni antitestük, mint a korábbi expozíció egyetlen bizonyítéka.
• Terhesség vagy szoptatás, illetve olyan betegek, akik terhességet terveznek a vizsgálat időtartama alatt
• Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy amely megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint a beteget nem megfelelő jelölt a vizsgálatra