전이성 흑색종 및 중추신경계 전이 치료를 위한 비니메티닙 및 엔코라페닙

포함 기준:

• 서면 동의서를 제공할 수 있습니다. 후견인이 있는 성인 환자는 현지 규정에서 허용하는 경우 법적 보호자의 동의를 얻어 참여할 수 있습니다. 후견 대상 환자에 관한 모든 현지 규정을 준수해야 합니다.
• 정보에 입각한 동의 시점에 연령 >= 18세
• 조직학적으로 확인된 흑색종 진단
• 스크리닝 전 또는 스크리닝 동안 임의의 시점에서 국소 검정(면역조직화학[IHC] 포함)에 의해 이전에 결정된 종양 조직에서의 BRAFV600 돌연변이의 존재
• 코호트 A: 진행성 중추신경계(CNS) 전이가 있는 BRAF V600 돌연변이 흑색종 환자. 여기에는 실질 뇌 전이 및/또는 LMD 환자가 포함됩니다.

• 코호트 A: 식품의약국(FDA) 승인 BRAF 억제제(+/- MEK 억제제)를 사용한 사전 요법이 필요합니다.

  • 세척 기간이 필요하지 않습니다.
• 코호트 B: LMD를 포함하는 CNS 전이가 있는 BRAF/MEK 억제제에 대한 치료 경험이 없는 BRAF V600 돌연변이 흑색종 환자. 면역 요법으로 사전 치료가 허용됩니다.

• LMD가 없는 실질 뇌 전이(mets) 환자의 경우

  • 최소 1차원에서 정확하게 측정될 수 있는 자기공명영상(MRI) 조영증강 병변으로 정의되는 최소 1개의 진행성 실질 뇌 병변 >= 0.5 cm 및 =< 3 cm가 있는 뇌에 대한 전이성 질환

• LMD 환자의 경우

  • 환자는 LMD의 방사선 사진 및/또는 CSF 세포학적 증거가 있어야 합니다.
• 환자는 =< 2의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(PS)를 가져야 합니다.

• 환자는 CNS 침범과 관련된 증상을 조절하기 위해 스테로이드를 투여받을 수 있습니다.

  • 실질 뇌 전이 환자의 경우 용량은 덱사메타손 24시간당 =< 2mg(또는 이와 동등한 용량)이어야 합니다. 환자의 증상은 적어도 7일 동안 또는 스테로이드의 점감 용량에서 신경학적 증상의 안정성을 경험해야 합니다. 이 프로토콜에서는 부신 기능 부전을 위한 생리학적 대체 용량이 허용됩니다.
  • LMD 환자의 경우: 용량은 덱사메타손 24시간당 =< 4 mg(또는 동등물)이어야 합니다. 이 프로토콜에서는 부신 기능 부전을 위한 생리학적 대체 용량이 허용됩니다.

• 방사선 요법:

  • 뇌 실질 조직이 있는 환자의 경우: 사전 방사선 요법이 허용되지만 환자는 적어도 1개의 새로운 CNS 병변에서 진행 중이거나 이를 가지고 있어야 합니다. 이전 방사선에 대한 씻김 14일
  • LMD 환자의 경우: 전뇌 방사선, 정위 방사선 수술 또는 SBRT(정위 체부 방사선 요법)를 포함하여 뇌 및/또는 척추에 방사선을 받은 환자는 자격이 있지만 최소 7일 전에 방사선 치료를 완료해야 합니다. 치료 시작

• 기타 암 관련 치료:

  • 다른 항암 전신 요법과의 동시 치료는 허용되지 않습니다. 다른 제제와 함께 수막강내 요법을 병행하는 것은 허용되지 않습니다. 다른 전신 요법을 받은 환자의 경우 최소 휴약 기간은 다음과 같습니다.

    • 이전에 척수강내(IT) 요법을 받은 환자는 치료 시작 7일 이전에 마지막 치료를 받았어야 합니다.
    • 전신 화학 요법을 받은 환자는 치료 시작 21일 이전에 마지막 치료를 받았어야 합니다.
    • 승인된 생물학적 요법을 받은 환자(예: 항-PD-1, 항-CTLA4, IL2, 인터페론)은 치료 시작 >= 2주 전에 마지막 치료를 받아야 합니다.
    • 다른 연구용 제제를 받은 환자는 치료 시작 14일 이전에 마지막 치료를 받았어야 합니다.
• 절대호중구수(ANC) 1.5 X 10^9/L
• 헤모글로빈 9.0g/dL
• 혈소판 75 X 10^9/L
• 프로트롬빈 시간(PT)/국제 정상화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.5 X 정상 상한(ULN)

• 총 빌리루빈 =< 1.5 X ULN(단리 빌리루빈 > 1.5 X ULN은 빌리루빈이 분할되고 직접 빌리루빈 < 35%인 경우 허용됨)

  • 참고: 문서화된 길버트 증후군 또는 비간 원인(예: 용혈, 혈종)으로 인한 고빌리루빈혈증이 있는 환자는 1차 조사자와 논의 및 동의한 후 등록할 수 있습니다.
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) 2.5 X ULN, 간 전이 환자의 경우 5 X ULN
• 알부민 2.5g/dL
• 크레아티닌 =< 1.5 X ULN 또는 계산된 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분 또는 24시간 소변 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분
• 가임기 여성 환자는 혈청 베타-인간융모성성선자극호르몬(HCG) 검사 결과가 음성이어야 합니다.
• 가임 여성 환자는 프로토콜 승인 피임 방법에 동의해야 하며 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 스크리닝에서 난자를 기증하지 않아야 합니다. 남성 환자는 매우 효과적이거나 수용 가능한 피임 방법을 사용하고 연구 약물의 마지막 투여 후 90일까지 스크리닝에서 정자를 기증하지 않는 데 동의해야 합니다.
• 연구자는 환자가 예정된 방문, 치료 계획 및 연구 절차를 준수할 주도권과 수단을 가지고 있다고 간주합니다.

제외 기준:

• 활동성 감염의 증거 = 연구 약물 치료 시작 전 7일 미만(연구 등록에 필요한 기본 종양 유형과 관련이 있는 것으로 추정되는 바이러스 감염에는 적용되지 않음)
• 연구 약물 이전 30일 이내에 감염성 질병 예방을 위한 생 바이러스를 포함하는 비종양 백신의 사용. 연구 약물로 치료하는 동안에도 죽은 바이러스 백신(예: 독감)이 허용됩니다.
• 연구 치료제를 삼키거나 유지할 수 없음
• 항레트로바이러스 요법(ART)에 완전히 면역적격인 경우에도 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 심혈관 기능 장애 또는 임상적으로 유의한 심혈관 질환:

  • 스크리닝 전 6개월 미만의 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함)의 병력
  • 치료가 필요한 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 등급 >= 2)
  • MUGA(Multigated Acquisition) 또는 ECHO(Echocardiogram)로 측정한 좌심실 박출률(LVEF) < 50%
  • 임상적으로 유의한 심장 부정맥의 병력 또는 존재(안정성 서맥, 조절되지 않는 심방 세동 또는 조절되지 않는 발작성 상심실성 빈맥 포함)
  • 기준 프리데리시아 보정 공식(QTcF) 간격 >= 480msec. 확인을 위해 최대 3회 반복 가능
• 동시 신경근 장애(예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축)
• 위장 기능 장애 또는 연구 치료제의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 질병(예: 활동성 궤양성 질환, 조절되지 않는 구역, 구토 또는 설사, 흡수장애 증후군, 소장 절제술). 급성 또는 만성 췌장염의 알려진 병력
• 망막정맥폐쇄(RVO)의 병력 또는 현재 증거 또는 RVO에 대한 현재 위험 인자(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 과다점도 또는 응고과다 증후군의 병력); 망막 퇴행성 질환의 병력
• 시토크롬 P450(CYP) 3A4/5 =< 연구 치료 시작 1주 전의 중등도 또는 강력한 억제제 또는 유도제인 약초 보조제, 약물 또는 식품의 사용
• 연구 치료를 시작하기 전 12주 미만에 혈전색전증 사건의 병력. 혈전색전증 사건의 예로는 일시적인 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증이 있습니다. 카테터 관련 정맥 혈전증은 연구 치료 시작 전 < 12주인 경우에도 이 시험에서 혈전색전증 사건으로 간주되지 않습니다. 참고: 혈역학적 불안정성을 초래하지 않는 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증이 있는 환자는 안정적이고 무증상이며 최소 2주 동안 안정적인 항응고제를 복용하는 한 등록할 수 있습니다. 또한 유치 카테터 또는 기타 절차와 관련된 혈전색전증 환자가 등록될 수 있습니다.

• B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 증거

  • 참고: HBV 또는 HCV 감염이 제거되었다는 검사실 증거가 있는 환자는 등록할 수 있습니다.
  • 참고: HBV에 대한 예방 접종을 받았고 이전 노출의 유일한 증거로 B형 간염 표면 항원에 대한 양성 항체가 있는 HBV 감염 이전 병력이 없는 환자는 등록할 수 있습니다.
• 임신 또는 모유 수유 중이거나 연구 기간 동안 임신할 계획이 있는 환자
• 연구 참여 또는 연구 치료 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 환자를 연구에 부적합한 후보자