Binimetinib en Encorafenib voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom en metastasen van het centrale zenuwstelsel

Inclusiecriteria:

• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Volwassen patiënten onder voogdij mogen deelnemen indien toegestaan ​​door lokale regelgeving met toestemming van hun wettelijk bevoegde voogd. Alle lokale voorschriften met betrekking tot patiënten onder curatele moeten worden opgevolgd
• Leeftijd >= 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Histologisch bevestigde diagnose melanoom
• Aanwezigheid van BRAFV600-mutatie in tumorweefsel, eerder bepaald door een lokale assay (inclusief immunohistochemie [IHC]) op enig moment voorafgaand aan de screening of tijdens de screening
• Cohort A: BRAF V600-gemuteerde melanoompatiënten met progressieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Dit geldt ook voor patiënten met parenchymale hersenmetastasen en/of LMD

• Cohort A: voorafgaande therapie met door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde BRAF-remmers (+/- MEK-remmers) is vereist

  • Er is geen uitwasperiode vereist
• Cohort B: BRAF V600-gemuteerde melanoompatiënten die therapienaïef zijn voor BRAF/MEK-remmers met CZS-metastasen, waaronder LMD. Voorafgaande behandeling met immunotherapie is toegestaan

• Voor patiënten met parenchymale hersenmetastasen (mets) zonder LMD

  • Gemetastaseerde ziekte naar de hersenen met ten minste 1 voortschrijdende parenchymale hersenlaesie >= 0,5 cm en =< 3 cm, gedefinieerd als een magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) contrastversterkende laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste 1 dimensie

• Voor patiënten met LMD

  • Patiënten moeten radiografisch en/of CSF-cytologisch bewijs hebben van LMD
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van =< 2 hebben

• Patiënten kunnen steroïden krijgen om symptomen die verband houden met CZS-betrokkenheid onder controle te houden

  • Voor patiënten met parenchymale hersenmetastasen moet de dosis =< 2 mg per 24 uur dexamethason (of equivalent) zijn. Symptomen van de patiënt moeten stabiliteit van neurologische symptomen ervaren gedurende ten minste 7 dagen, of bij afbouwende dosis steroïden. Fysiologische vervangingsdoses voor bijnierinsufficiëntie zijn volgens dit protocol toegestaan
  • Voor patiënten met LMD: de dosis moet =< 4 mg per 24 uur dexamethason (of equivalent) zijn. Fysiologische vervangingsdoses voor bijnierinsufficiëntie zijn volgens dit protocol toegestaan

• Bestralingstherapie:

  • Voor patiënten met parenchymale hersenaandoeningen: eerdere bestraling is toegestaan, maar de patiënt moet progressie maken in of ten minste 1 nieuwe CZS-laesie hebben. Washout tot eerdere bestraling 14 dagen
  • Voor patiënten met LMD: Patiënten die bestraling van de hersenen en/of wervelkolom hebben ondergaan, inclusief bestraling van de gehele hersenen, stereotactische radiochirurgie of stereotactische lichaamsstralingstherapie (SBRT), komen in aanmerking, maar moeten ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling

• Andere kankergerichte behandelingen:

  • Gelijktijdige behandeling met andere systemische therapieën tegen kanker is niet toegestaan. Geen enkele andere gelijktijdige intrathecale therapie met een ander middel is toegestaan. Voor patiënten die andere systemische therapieën hebben gekregen, is de minimale wash-outperiode als volgt:

    • Patiënten die eerder een intrathecale (IT) therapie hebben gekregen, moeten hun laatste behandeling >= 7 dagen voor aanvang van de behandeling hebben gekregen
    • Patiënten die systemische chemotherapie hebben gekregen, moeten hun laatste behandeling >= 21 dagen voor aanvang van de behandeling hebben gehad
    • Patiënten die een goedgekeurde biologische therapie hebben gekregen (bijv. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) moeten hun laatste behandeling hebben gekregen >= 2 weken voor aanvang van de behandeling
    • Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen, moeten hun laatste behandeling >= 14 dagen vóór aanvang van de behandeling hebben gekregen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobine 9,0 g/dL
• Bloedplaatjes 75 X 10^9/L
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)

• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (geïsoleerd bilirubine > 1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%)

  • OPMERKING: Patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert of hyperbilirubinemie als gevolg van een niet-hepatische oorzaak (bijv. hemolyse, hematoom) kunnen worden ingeschreven na overleg en overeenstemming met de hoofdonderzoeker.
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) 2,5 x ULN, bij patiënten met levermetastasen 5 x ULN
• Albumine 2,5 g/dL
• Creatinine =< 1,5 X ULN OF berekende creatinineklaring >= 50 ml/min OF 24-uurs creatinineklaring in urine >= 50 ml/min
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG) testresultaat hebben
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met in het protocol goedgekeurde anticonceptiemethoden en mogen geen eicellen doneren vanaf de screening tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om anticonceptiemethoden te gebruiken die zeer effectief of acceptabel zijn en om geen sperma van screening te doneren tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• De patiënt wordt door de onderzoeker geacht het initiatief en de middelen te hebben om geplande bezoeken, het behandelplan en de onderzoeksprocedures na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van actieve infectie =< 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (geldt niet voor virale infecties waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met het onderliggende tumortype dat vereist is voor deelname aan het onderzoek)
• Gebruik van niet-oncologische vaccins die levend virus bevatten voor de preventie van infectieziekten binnen 30 dagen voorafgaand aan het onderzoeksgeneesmiddel. Dode virusvaccins (bijv. Griep) zijn toegestaan, zelfs tijdens de behandeling met het studiegeneesmiddel
• Onvermogen om te slikken en studiebehandeling vast te houden
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), zelfs als volledig immunocompetent op antiretrovirale therapie (ART)

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad van de New York Heart Association >= 2)
  • Een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multigated acquisitie (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie)
  • Basislijn Fridericia's correctieformule (QTcF) interval >= 480 msec. Kan tot drie keer worden herhaald om te bevestigen
• Gelijktijdige neuromusculaire aandoening (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van de onderzoeksbehandeling significant kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte; ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree; malabsorptiesyndroom; dunnedarmresectie). Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte
• Gebruik van kruidensupplementen, medicijnen of voedingsmiddelen die matige of sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4/5 =< 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voorgeschiedenis van een trombo-embolische gebeurtenis < 12 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Voorbeelden van trombo-embolische voorvallen zijn onder meer een voorbijgaande ischemie-aanval, cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of longembolie. Kathetergerelateerde veneuze trombose wordt niet beschouwd als een trombo-embolisch voorval voor deze studie, zelfs indien < 12 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Opmerking: Patiënten met diepe veneuze trombose of longembolie die niet leiden tot hemodynamische instabiliteit mogen worden ingeschreven zolang ze stabiel en asymptomatisch zijn en stabiele anticoagulantia gebruiken gedurende ten minste 2 weken. Bovendien kunnen patiënten met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures worden ingeschreven

• Bewijs van hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie

  • OPMERKING: Patiënten met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- of HCV-infectie kunnen worden ingeschreven
  • OPMERKING: Patiënten zonder voorgeschiedenis van HBV-infectie die zijn gevaccineerd tegen HBV en die een positief antilichaam hebben tegen hepatitis B-oppervlakte-antigeen als het enige bewijs van eerdere blootstelling, kunnen worden ingeschreven
• Zwangerschap of borstvoeding of patiënten die van plan zijn zwanger te worden tijdens de duur van het onderzoek
• Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt tot een ongeschikte kandidaat voor de studie