アトルバスタチンがグレーブス眼窩症 (GO) に及ぼす影響を評価する無作為化臨床試験: STAGO-2 研究 (STAGO-2)

バセドウ病 (GO) は、バセドウ病 (GD) の最も一般的な甲状腺外症状です。 GO は患者の生活の質を著しく損なう。 病因は自己免疫性であり、甲状腺上皮細胞と眼窩線維芽細胞が共有する抗原に対する交差反応性を反映しています。 自己免疫反応が開始されると、T 細胞と B 細胞、抗体、サイトカイン、酸化ストレスが関与する一連の分子メカニズムによって、線維芽細胞の増殖とグリコサミノグリカンの放出が引き起こされ、疾患の臨床症状、すなわち眼球突出（眼球突出）が生じます。 、軟部組織の炎症、複視、および最も深刻な場合には、角膜の損傷または視神経の圧迫による視力の低下または喪失、いわゆる視神経症. その臨床徴候と症状に基づいて、GO は軽度、中等度から重度、または重度、およびアクティブまたは非アクティブとして等級付けされます。後者の機能は、臨床活動スコア (CAS) と呼ばれる 5/7 スケールのスコアで確立されます。

グレーブス眼窩症に関する欧州グループ (EUGOGO) は、本研究に参加しているセンターの一部を含むいくつかの欧州センターを含む科学協会であり、GO の管理に関する最新のガイドラインを策定し、公開しています。現在の研究プロトコル。

EUGOGO ガイドラインによると、高用量の静脈内 (iv) グルココルチコイド (GC) (ivGC) は、中等度から重度の活動性 GO の第一選択治療です。 全身性グルココルチコイドの使用は、免疫抑制作用と抗炎症作用を利用し、さまざまな研究で患者の約 35 ～ 60% の全体的な有益な効果をもたらします。 最近の研究では、メチルプレドニゾロンの総量 4.5 g を 12 週に 1 回、500 mg を 6 回、250 mg を 6 回投与することで、有効性とリスクの点で最良のバランスが得られるという証拠が得られており、これが推奨されます。

遺伝的および人口統計学的変数に加えて、GD 患者における GO の発症に関連する危険因子は、甲状腺機能亢進症、放射性ヨウ素治療、および喫煙の不適切な管理であることが知られています。 GD 患者 8,000 人以上を対象に実施された大規模なレトロスペクティブ研究では、スタチン、特にアトルバスタチンとしてよく知られている 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイム レダクターゼ阻害剤による治療は、～40% のリスク低下と関連していることが報告されました。 GD 患者の GO の開発。 この調査結果は、スタチンの抗炎症作用の結果として解釈され、GOは自己免疫性の炎症状態である. スタチンはオートファジー イベントに影響を与え、アポトーシス、オートファジー、および展開タンパク質応答 (UPR) の共調節を含む複雑なメカニズムを介して、ヒト線維芽細胞の細胞死を誘導することが示されています。 したがって、スタチンは、アポトーシスとオートファジー活動の両方を調節することにより、GO リスクを低下させる可能性があります。 オートファジー、アポトーシス、およびそれらの相互作用を決定する分子メカニズムは完全には確立されていませんが、これら 2 つのプロセスに対するスタチンの影響と、異なる細胞タイプにおけるスタチンの相互作用は、GO におけるそれらの多面的効果の新しい説明を提供する可能性があります。 シー等。ミュラー筋のマクロファージ数と上眼瞼退縮の重症度との間に正の相関があることを発見し、ミュラー筋の炎症細胞浸潤の程度がGOにおける上眼瞼退縮の臨床的重症度と関連していると結論付けました。 一部のスタチンは、アポトーシス プロセスの誘導を通じて in vitro でマクロファージの生存率に強力な影響を与えるため、スタチン治療によって誘導される初期のオートファジーの流れが、GO 患者のミュラー筋浸潤マクロファージのアポトーシスを誘導する潜在的なメカニズムである可能性があり、したがって有益な効果。

スタチンが眼に直接作用する可能性に加えて、GO におけるスタチンの作用がさらにコレステロールの低下を反映している可能性があります。 したがって、最近の横断的研究では、最近発症したGDを有する非選択患者における総コレステロールレベルとLDLコレステロールレベルとGOの存在と活動との間の直接的な相関関係が観察され、コレステロールとGOの間の直接的な関連が示唆されました. さらに、LDL-コレステロールは、治療に対する反応の予測因子であることが判明しました。 GO の存在とコレステロールとの関係の原因となるメカニズムは、高コレステロール血症の炎症状態の変化に関連している可能性があります。したがって、脂質代謝の障害が、軽度から中等度の全身性慢性炎症の状態に関連していることはよく知られています。 高脂血症状態で存在する肝​​臓の遊離脂肪酸の増加負荷は、肝細胞のミトコンドリアと小胞体の機能不全を引き起こし、活性酸素ラジカル種の放出を引き起こします。 さらに、遊離脂肪酸は炎症性サイトカイン、すなわちインターロイキン-6と腫瘍壊死因子-αの放出を間接的に引き起こす可能性があり、どちらもGOの病原メカニズムに関与しています。

これらの調査結果に基づいて、研究者は最近、スタチンの投与が中等度から重度の活動的な患者のivGCの有効性を高めるかどうかを判断するために、第II相、無作為化、非盲検、外部眼科研究者盲検、パイロット、臨床試験を実施しました。行く。 アトルバスタチンは、高コレステロール血症患者の ivGC に対する GO の反応を改善しました。 この効果はコレステロール値とは無関係であり、アトルバスタチンの直接作用の結果である可能性があることを示唆しています。 この問題をさらに調査し、臨床診療にアトルバスタチンを導入するために、現在の第 III 相、二重盲検、多施設、無作為化、適応、優位性、利益なしの臨床試験は、バセドウ病に対するアトルバスタチンの効果を評価するように設計されました (GO ）コレステロールレベルに関係なく、静脈内グルココルチコイド療法を受けた中等度から重度の活動性GO患者。