Uno studio clinico randomizzato per valutare gli effetti dell'atorvastatina sull'orbitopatia di Graves (GO): lo studio STAGO-2 (STAGO-2)

L'orbitopatia di Graves (GO) è la più comune manifestazione extratiroidea della malattia di Graves (GD). La OB compromette profondamente la qualità della vita dei pazienti affetti. La patogenesi è autoimmune, riflettendo la cross-reattività contro gli antigeni condivisi dalle cellule epiteliali tiroidee e dai fibroblasti orbitali. Una volta avviata la reazione autoimmune, una serie di meccanismi molecolari che coinvolgono cellule T e B, anticorpi, citochine e stress ossidativo, portano alla proliferazione dei fibroblasti e al rilascio di glicosaminoglicani, determinando le manifestazioni cliniche della malattia, vale a dire esoftalmo (o proptosi) , infiammazione dei tessuti molli, diplopia e nei casi più gravi riduzione o perdita della vista, dovuta a danno corneale o alla compressione dei nervi ottici, la cosiddetta neuropatia ottica. Sulla base dei suoi segni e sintomi clinici, la OB è classificata come lieve, da moderata a grave o grave e attiva o inattiva, quest'ultima caratteristica viene stabilita su un punteggio su scala 5/7 denominato punteggio di attività clinica (CAS).

L'European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO), Società scientifica che coinvolge diversi Centri europei, tra cui alcuni dei Centri partecipanti al presente studio, ha formulato e pubblicato linee guida aggiornate per la gestione della OB, cui si fa riferimento in tutto il il presente protocollo di studio.

Secondo le linee guida EUGOGO, i glucocorticoidi (GC) (ivGC) per via endovenosa (iv) ad alte dosi sono il trattamento di prima linea per la OB da moderata a grave e attiva. L'uso di glucocorticoidi sistemici sfrutta le loro azioni immunosoppressive e antinfiammatorie, risultando in un effetto benefico complessivo che va dal ~ 35 al ~ 60% dei pazienti in vari studi. Recenti studi hanno evidenziato il miglior equilibrio in termini di efficacia/rischi per una dose totale di metilprednisolone di 4,5 g, somministrata in 12 somministrazioni settimanali, sei da 500 e sei da 250 mg, che è pertanto raccomandata.

Oltre alle variabili genetiche e demografiche, è noto che i fattori di rischio associati allo sviluppo di OB nei pazienti con GD sono il controllo inadeguato dell'ipertiroidismo, il trattamento con radioiodio e il fumo. In un ampio studio retrospettivo condotto su più di 8.000 individui con GD, è stato riportato che il trattamento con inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima reduttasi, meglio noti come statine, in particolare atorvastatina, è associato a una riduzione del rischio di circa il 40% di sviluppare OB nei pazienti con GD. I risultati sono stati interpretati come la conseguenza dell'azione antinfiammatoria delle statine, essendo l'OB una condizione infiammatoria autoimmune. Le statine influenzano gli eventi autofagici ed è stato dimostrato che inducono la morte cellulare dei fibroblasti umani attraverso un meccanismo complesso che coinvolge la co-regolazione dell'apoptosi, dell'autofagia e della risposta proteica spiegata (UPR). Pertanto, le statine possono ridurre il rischio di OB modulando sia l'apoptosi che le attività autofagiche. I meccanismi molecolari che determinano l'autofagia, l'apoptosi e la loro interazione non sono completamente stabiliti, ma l'impatto delle statine su questi due processi e la loro interazione in diversi tipi di cellule può fornire una nuova spiegazione per i loro effetti pleiotropici nella OB. Shih et al. trovato una correlazione positiva tra la conta dei macrofagi nel muscolo di Muller e la gravità della retrazione della palpebra superiore e ha concluso che il grado di infiltrazione delle cellule infiammatorie del muscolo di Muller è associato alla gravità clinica della retrazione della palpebra superiore nella GO. Poiché alcune statine influenzano potentemente la vitalità dei macrofagi in vitro attraverso l'induzione del processo apoptotico, è plausibile che il flusso autofagico precoce indotto dal trattamento con statine possa essere un potenziale meccanismo per indurre l'apoptosi dei macrofagi infiltranti il ​​muscolo di Muller nei pazienti con OB, suscitando così un beneficio effetto.

Oltre a una possibile azione diretta delle statine sull'occhio, esiste la possibilità che l'azione delle statine nella OB possa anche riflettere l'abbassamento del colesterolo. Pertanto, in un recente studio trasversale è stata osservata una correlazione diretta tra i livelli di colesterolo totale e LDL e la presenza e l'attività di OB in pazienti non selezionati con GD di recente insorgenza, suggerendo un legame diretto tra colesterolo e OB. Inoltre, il colesterolo LDL è risultato essere un fattore predittivo di risposta al trattamento. I meccanismi responsabili della relazione tra presenza di OB e colesterolo possono essere correlati all'alterato stato infiammatorio dell'ipercolesterolemia. Pertanto, è ben noto che i disturbi del metabolismo lipidico sono associati a uno stato di infiammazione sistemica cronica da lieve a moderata. L'aumento del carico di acidi grassi liberi sul fegato, presente negli stati iperlipemici, provoca disfunzione dei mitocondri e del reticolo endoplasmatico degli epatociti, portando al rilascio di specie radicaliche reattive dell'ossigeno. Inoltre, gli acidi grassi liberi possono indirettamente causare il rilascio di citochine pro-infiammatorie, vale a dire l'interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale-α, entrambi coinvolti nei meccanismi patogenetici della OB.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno recentemente condotto uno studio clinico di fase II, randomizzato, in aperto, oftalmologico esterno in cieco, pilota, per determinare se la somministrazione di statine aumenta l'efficacia di ivGC in pazienti con malattia da moderata a grave, attiva ANDARE. L'atorvastatina ha migliorato la risposta della GO agli ivGC nei pazienti ipercolesterolemici. L'effetto non era correlato ai livelli di colesterolo, suggerendo che potrebbe essere la conseguenza di un'azione diretta di atorvastatina. Per indagare ulteriormente su questo problema e introdurre l'atorvastatina nella pratica clinica, il presente studio clinico di fase III, in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, adattivo, di superiorità, senza scopo di lucro è stato progettato per valutare gli effetti dell'atorvastatina sull'orbitopatia di Graves (GO ) in pazienti con OB da moderata a grave e attiva sottoposti a terapia con glucocorticoidi per via endovenosa, indipendentemente dai livelli di colesterolo.