Satunnaistettu kliininen tutkimus atorvastatiinin vaikutusten arvioimiseksi Gravesin orbitopatiaan (GO): STAGO-2-tutkimus (STAGO-2)

Gravesin orbitopatia (GO) on Gravesin taudin (GD) yleisin kilpirauhasen ulkopuolinen ilmentymä. GO heikentää syvästi sairastuneiden potilaiden elämänlaatua. Patogeneesi on autoimmuuni, mikä heijastaa ristireaktiivisuutta kilpirauhasen epiteelisolujen ja orbitaalisten fibroblastien yhteisiä antigeenejä vastaan. Kun autoimmuunireaktio on alkanut, sarja T- ja B-soluja, vasta-aineita, sytokiinejä ja oksidatiivista stressiä sisältäviä molekyylimekanismeja johtaa fibroblastien lisääntymiseen ja glykosaminoglykaanien vapautumiseen, mikä johtaa taudin kliinisiin ilmenemismuotoihin, nimittäin eksoftalmiin (tai proptoosiin) , pehmytkudostulehdus, diplopia ja vaikeimmissa tapauksissa näön heikkeneminen tai menetys, joka johtuu sarveiskalvovauriosta tai näköhermojen puristumisesta, niin sanottu optinen neuropatia. Kliinisten merkkiensä ja oireidensa perusteella GO luokitellaan lieväksi, keskivaikeaksi tai vaikeaksi ja aktiiviseksi tai ei-aktiiviseksi, jälkimmäinen ominaisuus määritetään 5/7-asteikolla nimeltä Clinical Activity Score (CAS).

European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO), tieteellinen yhdistys, johon kuuluu useita eurooppalaisia ​​keskuksia, mukaan lukien osa tähän tutkimukseen osallistuvista keskuksista, on laatinut ja julkaissut ajantasaiset ohjeet GO:n hallintaa varten, johon viitataan nykyinen tutkimuspöytäkirja.

EUGOGO-ohjeiden mukaan suuriannoksiset laskimonsisäiset (iv) glukokortikoidit (GC) (ivGC) on ensisijainen hoito keskivaikeaan tai vaikeaan ja aktiiviseen GO:hen. Systeemisten glukokortikoidien käytössä hyödynnetään niiden immunosuppressiivisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia, mikä johtaa yleisiin hyödyllisiin vaikutuksiin, jotka vaihtelevat noin 35–60 % potilaista erilaisissa tutkimuksissa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet parhaan tasapainon tehokkuuden ja riskien suhteen 4,5 g:n metyyliprednisolonin kokonaisannoksella annettuna 12 viikoittaisena annoksena, kuusi 500 mg:aa ja kuusi 250 mg:aa, mikä on siksi suositeltavaa.

Geneettisten ja demografisten muuttujien lisäksi GD-potilaiden GO:n kehittymiseen liittyvien riskitekijöiden tiedetään olevan riittämätön kilpirauhasen liikatoiminnan hallinta, radiojodihoito ja tupakointi. Suuressa retrospektiivisessä tutkimuksessa, joka tehtiin yli 8 000 GD-potilaalla, raportoitiin, että hoito 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymireduktaasin estäjillä, jotka tunnetaan paremmin nimellä statiinit, erityisesti atorvastatiinilla, liittyy noin 40 % pienempään riskiin. GO:n kehittyminen GD-potilailla. Löydökset tulkittiin seuraukseksi statiinien anti-inflammatorisesta vaikutuksesta, koska GO on autoimmuuni, tulehdustila. Statiinit vaikuttavat autofagisiin tapahtumiin, ja on osoitettu, että ne aiheuttavat ihmisen fibroblastien solukuoleman monimutkaisen mekanismin kautta, joka sisältää apoptoosin, autofagian ja laskostumattoman proteiinivasteen (UPR) yhteissäätelyn. Siten statiinit voivat vähentää GO-riskiä moduloimalla sekä apoptoosia että autofagiaaktiivisuutta. Autofagian, apoptoosin ja niiden vuorovaikutuksen määrääviä molekyylimekanismeja ei ole täysin selvitetty, mutta statiinien vaikutus näihin kahteen prosessiin ja niiden vuorovaikutus eri solutyypeissä voi tarjota uuden selityksen niiden pleiotrooppisille vaikutuksille GO:ssa. Shih et ai. havaitsi positiivisen korrelaation Mullerin lihaksen makrofagien määrän ja yläluomeen vetäytymisen vakavuuden välillä ja päätteli, että Mullerin lihaksen tulehdussolujen infiltraatioaste liittyy ylemmän silmäluomen vetäytymisen kliiniseen vakavuuteen GO:ssa. Koska jotkin statiinit vaikuttavat voimakkaasti makrofagien elinkelpoisuuteen in vitro indusoimalla apoptoottista prosessia, on todennäköistä, että statiinihoidon indusoima varhainen autofagivirta voi olla mahdollinen mekanismi indusoida Mullerin lihakseen tunkeutuvien makrofagien apoptoosia potilailla, joilla on GO, mikä saa aikaan hyödyllisen vaikutus.

Sen lisäksi, että statiinit vaikuttavat suoraan silmään, on olemassa mahdollisuus, että statiinien vaikutus GO:ssa voi lisäksi heijastaa kolesterolin alentamista. Siten äskettäisessä poikkileikkaustutkimuksessa havaittiin suora korrelaatio kokonais- ja LDL-kolesterolitasojen ja GO:n esiintymisen ja aktiivisuuden välillä valitsemattomilla potilailla, joilla on äskettäin alkanut GD, mikä viittaa suoraan yhteyteen kolesterolin ja GO:n välillä. Lisäksi LDL-kolesterolin havaittiin ennustavan hoitovastetta. GO:n ja kolesterolin välisestä suhteesta vastaavat mekanismit voivat liittyä hyperkolesterolemian muuttuneeseen tulehdustilaan. Näin ollen on hyvin tunnettua, että lipidiaineenvaihdunnan häiriöt liittyvät lievästä kohtalaiseen, systeemiseen, krooniseen tulehdukseen. Maksan lisääntynyt vapaiden rasvahappojen kuormitus, jota esiintyy hyperlikemiassa, aiheuttaa hepatosyyttien mitokondrioiden ja endoplasmisen retikulumin toimintahäiriöitä, mikä johtaa reaktiivisten happiradikaalien vapautumiseen. Lisäksi vapaa rasvahappo voi epäsuorasti aiheuttaa tulehdusta edistävien sytokiinien, nimittäin interleukiini-6:n ja tuumorinekroositekijä-α:n, vapautumisen, jotka molemmat ovat mukana GO:n patogeneettisissa mekanismeissa.

Näiden löydösten perusteella tutkijat suorittivat äskettäin vaiheen II, satunnaistetun, avoimen, ulkoisen oftalmologisen tutkijan sokkoutetun, pilotti-kliinisen kokeen määrittääkseen, lisääkö statiinien anto ivGC:n tehoa potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea, aktiivinen. MENNÄ. Atorvastatiini paransi GO:n vastetta ivGC:ille hyperkolesteroleemisilla potilailla. Vaikutus ei liittynyt kolesterolitasoihin, mikä viittaa siihen, että se saattaa olla seurausta atorvastatiinin suorasta vaikutuksesta. Tämän ongelman tutkimiseksi tarkemmin ja atorvastatiinin käyttöönottamiseksi kliinisessä käytännössä nykyinen vaiheen III, kaksoissokkoutettu, monikeskus, satunnaistettu, mukautuva, paremmuus, ei voittoa, kliininen tutkimus on suunniteltu arvioimaan atorvastatiinin vaikutuksia Gravesin orbitopatiaan (GO) ) potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea ja aktiivinen GO, joille on annettu laskimonsisäistä glukokortikoidihoitoa kolesterolitasoista riippumatta.