En randomisert klinisk studie for å evaluere effekten av atorvastatin på Graves' orbitopati (GO): STAGO-2-studien (STAGO-2)

Graves' orbitopati (GO) er den vanligste ekstrathyroidale manifestasjonen av Graves' sykdom (GD). GO svekker alvorlig livskvaliteten til berørte pasienter. Patogenesen er autoimmun, og reflekterer kryssreaktivitet mot antigener som deles av skjoldbruskkjertelepitelceller og orbitale fibroblaster. Når den autoimmune reaksjonen er initiert, fører en rekke molekylære mekanismer som involverer T- og B-celler, antistoffer, cytokiner og oksidativt stress, til fibroblastproliferasjon og frigjøring av glykosaminoglykaner, noe som resulterer i de kliniske manifestasjonene av sykdommen, nemlig exophthalmos (eller proptose) , bløtvevsbetennelse, diplopi, og i de alvorligste tilfellene synsforstyrrelser eller -tap, på grunn av skade på hornhinnen eller kompresjon av synsnervene, såkalt optisk nevropati. Basert på dets kliniske tegn og symptomer, er GO gradert som mild, moderat til alvorlig eller alvorlig, og aktiv eller inaktiv, sistnevnte funksjon er etablert på en 5/7-skala poengsum kalt Clinical Activity Score (CAS).

European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO), en vitenskapelig forening som involverer flere europeiske sentre, inkludert noen av sentrene som deltar i denne studien, har formulert og publisert oppdaterte retningslinjer for styring av GO, som det refereres til på tvers av den nåværende studieprotokollen.

I henhold til EUGOGO-retningslinjene er høydose intravenøse (iv) glukokortikoider (GC) (ivGC) førstelinjebehandlingen for moderat til alvorlig og aktiv GO. Bruken av systemiske glukokortikoider drar fordel av deres immunsuppressive og antiinflammatoriske virkninger, noe som resulterer i en samlet gunstig effekt som varierer fra ~35 til ~60% av pasientene i ulike studier. Nyere studier har gitt bevis for den beste balansen når det gjelder effektivitet/risiko for en total metylprednisolondose på 4,5 g, gitt i 12 ukentlige administreringer, seks av 500 og seks på 250 mg, som derfor anbefales.

Foruten genetiske og demografiske variabler, er risikofaktorer assosiert med utvikling av GO hos GD-pasienter kjent for å være utilstrekkelig kontroll av hypertyreose, radiojodbehandling og røyking. I en stor retrospektiv studie utført på mer enn 8000 individer med GD, ble det rapportert at behandling med 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzymreduktasehemmere, bedre kjent som statiner, spesielt atorvastatin, er assosiert med en ~40 % redusert risiko for utvikle GO hos GD-pasienter. Funnene ble tolket som konsekvensen av den antiinflammatoriske virkningen av statiner, som er GO en autoimmun, inflammatorisk tilstand. Statiner påvirker autofagiske hendelser, og det er vist at de induserer celledød av humane fibroblaster gjennom en kompleks mekanisme som involverer samregulering av apoptose, autofagi og utfoldet proteinrespons (UPR). Dermed kan statiner redusere GO-risikoen ved å modulere både apoptose- og autofagiaktiviteter. De molekylære mekanismene som bestemmer autofagi, apoptose og deres interaksjon er ikke fullt etablert, men virkningen av statiner på disse to prosessene og deres samspill i forskjellige celletyper kan gi en ny forklaring på deres pleiotrope effekter i GO. Shih et al. fant en positiv korrelasjon mellom antall makrofager i Mullers muskel og alvorlighetsgraden av øvre øyelokks tilbaketrekking og konkluderte med at graden av inflammatorisk celleinfiltrasjon av Mullers muskel er assosiert med klinisk alvorlighetsgrad av øvre øyelokks retraksjon i GO. Fordi noen statiner kraftig påvirker makrofagers levedyktighet in vitro gjennom induksjon av apoptotisk prosess, er det sannsynlig at den tidlige autofagiske fluksen indusert av statinbehandling kan være en potensiell mekanisme for å indusere apoptose av Mullers muskelinfiltrerende makrofager hos pasienter med GO, og dermed fremkalle en gunstig effekt.

I tillegg til en mulig direkte virkning av statiner på øyet, eksisterer muligheten for at virkningen av statiner i GO i tillegg kan reflektere reduksjon av kolesterol. I en nylig tverrsnittsstudie ble det således observert en direkte korrelasjon mellom total- og LDL-kolesterolnivåer og tilstedeværelsen og aktiviteten av GO hos uselekterte pasienter med en GD nylig, noe som tyder på en direkte sammenheng mellom kolesterol og GO. I tillegg ble LDL-kolesterol funnet å være en prediktor for respons på behandling. Mekanismene som er ansvarlige for forholdet mellom tilstedeværelsen av GO og kolesterol kan være relatert til den endrede inflammatoriske tilstanden til hyperkolesterolemi. Således er det velkjent at forstyrrelser i lipidmetabolismen er assosiert med en tilstand av mild til moderat, systemisk, kronisk betennelse. Den økte belastningen av frie fettsyrer på leveren, tilstede i hyperlipemiske tilstander, forårsaker dysfunksjon av mitokondriene og endoplasmatisk retikulum av hepatocytter, noe som fører til frigjøring av reaktive oksygenradikaler. I tillegg kan fri fettsyre indirekte forårsake frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner, nemlig interleukin-6 og tumornekrosefaktor-α, begge involvert i de patogenetiske mekanismene til GO.

Basert på disse funnene, gjennomførte etterforskerne nylig en fase II, randomisert, åpen, ekstern oftalmologisk etterforsker-blindet, pilot, klinisk studie for å avgjøre om administrering av statiner øker effekten av ivGC hos pasienter med moderat til alvorlig aktiv GÅ. Atorvastatin forbedret responsen til GO på ivGCs hos hyperkolesterolemiske pasienter. Effekten var ikke relatert til kolesterolnivåer, noe som tyder på at det kan være konsekvensen av en direkte virkning av atorvastatin. For å undersøke dette problemet videre og for å introdusere atorvastatin i klinisk praksis, ble den nåværende fase III, dobbeltblindet, multisenter, randomisert, adaptiv, overlegenhet, ingen profitt, klinisk studie designet for å evaluere effekten av atorvastatin på Graves' orbitopati (GO). ) hos pasienter med moderat til alvorlig og aktiv GO utsatt for intravenøs glukokortikoidbehandling, uavhengig av kolesterolnivåer.