Graves' Orbitopathy(GO)에 대한 아토르바스타틴의 효과를 평가하기 위한 무작위 임상 시험: STAGO-2 연구 (STAGO-2)

그레이브스 안와병증(GO)은 그레이브스병(GD)의 가장 흔한 갑상샘외 증상입니다. GO는 영향을 받는 환자의 삶의 질을 심각하게 손상시킵니다. 병인은 자가면역이며, 갑상선 상피 세포와 안와 섬유모세포가 공유하는 항원에 대한 교차 반응성을 반영합니다. 자가면역 반응이 시작되면 T 및 B 세포, 항체, 사이토카인 및 산화 스트레스와 관련된 일련의 분자 메커니즘이 섬유아세포 증식 및 글리코사미노글리칸 방출을 유도하여 질병의 임상 증상, 즉 안구돌출증(또는 안구돌출증)을 초래합니다. , 연조직 염증, 복시, 그리고 가장 심각한 경우에는 각막 손상 또는 시신경 압박으로 인해 소위 시신경병증이라고 하는 시력 감소 또는 상실이 있습니다. 임상 징후 및 증상에 따라 GO는 경증, 중등도 내지 중증, 활성 또는 비활성으로 등급이 매겨지며, 후자의 기능은 임상 활동 점수(CAS)라는 5/7 척도 점수로 설정됩니다.

본 연구에 참여하는 일부 센터를 포함하여 여러 유럽 센터가 참여하는 과학 학회인 그레이브스 궤도병증에 관한 유럽 그룹(EUGOGO)은 GO 관리를 위한 최신 지침을 공식화하고 발표했습니다. 현재 연구 프로토콜.

EUGOGO 지침에 따르면 고용량 정맥 주사(iv) 글루코코르티코이드(GC)(ivGC)는 중등도에서 중증 및 활동성 GO에 대한 1차 치료제입니다. 전신 글루코코르티코이드의 사용은 면역억제 및 항염증 작용을 이용하여 다양한 연구에서 환자의 ~35 ~ ~60%에 이르는 전반적으로 유익한 효과를 나타냅니다. 최근 연구에서는 총 메틸프레드니솔론 용량 4.5g에 대한 효과/위험 측면에서 최상의 균형에 대한 증거를 제공했으며, 따라서 권장되는 12주 투여(500mg 중 6회 및 250mg 중 6회)로 투여했습니다.

유전적 및 인구학적 변수 외에도 GD 환자에서 GO 발생과 관련된 위험 요소는 갑상선 기능 항진증의 부적절한 조절, 방사성 요오드 치료 및 흡연으로 알려져 있습니다. GD가 있는 8,000명 이상의 개인을 대상으로 수행된 대규모 후향적 연구에서 스타틴, 특히 아토르바스타틴으로 더 잘 알려진 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 환원효소 억제제를 사용한 치료가 GD의 위험을 ~40% 감소시키는 것과 관련이 있다고 보고되었습니다. GD 환자에서 GO 개발. 이 발견은 GO가 자가면역 염증 상태인 스타틴의 항염증 작용의 결과로 해석되었습니다. 스타틴은 자가포식 현상에 영향을 미치며 세포자멸사, 자가포식 및 접힘 단백질 반응(UPR)의 공동 조절을 포함하는 복잡한 메커니즘을 통해 인간 섬유아세포의 세포사를 유도하는 것으로 나타났습니다. 따라서 스타틴은 세포 사멸과 autophagy 활동을 모두 조절하여 GO 위험을 줄일 수 있습니다. autophagy, apoptosis 및 이들의 상호 작용을 결정하는 분자 메커니즘은 완전히 확립되지 않았지만 스타틴이 이 두 과정에 미치는 영향과 다른 세포 유형에서의 상호 작용은 GO에서 스타틴의 다발성 효과에 대한 새로운 설명을 제공할 수 있습니다. Shih et al. 뮬러 근육의 대 식세포 수와 상안검 수축의 정도 사이에 양의 상관 관계가 있음을 발견하고 뮬러 근육의 염증 세포 침윤 정도가 GO에서 상안검 수축의 임상 적 중증도와 관련이 있다고 결론지었습니다. 일부 스타틴은 세포사멸 과정의 유도를 통해 시험관 내에서 대식세포 생존에 강력하게 영향을 미치기 때문에, 스타틴 치료에 의해 유도된 초기 자가포식 플럭스가 GO 환자에서 뮬러 근육 침윤 대식세포의 세포사멸을 유도하는 잠재적인 메커니즘일 수 있다는 것이 타당합니다. 효과.

스타틴이 눈에 직접 작용할 수 있는 가능성 외에도 GO에서 스타틴의 작용이 콜레스테롤 저하를 추가로 반영할 가능성이 있습니다. 따라서 최근 단면 연구에서 최근 발병한 GD가 있는 선택되지 않은 환자에서 총 콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤 수치와 GO의 존재 및 활성 사이의 직접적인 상관관계가 관찰되었으며 이는 콜레스테롤과 GO 사이의 직접적인 연관성을 시사합니다. 또한, LDL-콜레스테롤은 치료에 대한 반응의 예측 인자인 것으로 밝혀졌습니다. GO와 콜레스테롤의 존재 사이의 관계를 담당하는 메커니즘은 고콜레스테롤혈증의 변경된 염증 상태와 관련될 수 있습니다. 따라서, 지질 대사 장애는 경증 내지 중등도의 전신성 만성 염증 상태와 관련이 있는 것으로 잘 알려져 있습니다. 고지혈증 상태에 있는 간에 유리 지방산의 부하가 증가하면 간세포의 미토콘드리아 및 소포체 기능 장애가 발생하여 활성산소 라디칼이 방출됩니다. 또한 유리 지방산은 GO의 병인 기전에 관여하는 염증 유발성 사이토카인, 즉 인터루킨-6 및 종양 괴사 인자-α의 방출을 간접적으로 유발할 수 있습니다.

이러한 결과를 바탕으로 연구원들은 최근에 스타틴 투여가 중등도에서 중증의 활성 상태를 보이는 환자에서 ivGC의 효능을 증가시키는지 여부를 결정하기 위해 2상, 무작위, 공개 라벨, 외부 안과 조사자 맹검, 파일럿, 임상 시험을 수행했습니다. 가다. 아토르바스타틴은 고콜레스테롤혈증 환자에서 ivGC에 대한 GO의 반응을 개선했습니다. 그 효과는 콜레스테롤 수치와 관련이 없었으며 이는 아토르바스타틴의 직접적인 작용의 결과일 수 있음을 시사합니다. 이 문제를 더 조사하고 임상 실습에 아토르바스타틴을 도입하기 위해 현재의 임상 3상, 이중 맹검, 다기관, 무작위, 적응, 우월성, 무수익 임상 시험은 그레이브스 안와병증에 대한 아토르바스타틴의 효과를 평가하도록 설계되었습니다(GO ) 콜레스테롤 수치에 관계없이 정맥 글루코 코르티코이드 요법을 받는 중등도에서 중증 및 활동성 GO 환자.