Un essai clinique randomisé pour évaluer les effets de l'atorvastatine sur l'orbitopathie de Graves (GO) : l'étude STAGO-2 (STAGO-2)

L'orbitopathie de Graves (GO) est la manifestation extra-thyroïdienne la plus fréquente de la maladie de Basedow (MG). GO altère profondément la qualité de vie des patients concernés. La pathogenèse est auto-immune, reflétant une réactivité croisée contre les antigènes partagés par les cellules épithéliales thyroïdiennes et les fibroblastes orbitaires. Une fois la réaction auto-immune initiée, une série de mécanismes moléculaires impliquant les cellules T et B, les anticorps, les cytokines et le stress oxydatif, conduisent à la prolifération des fibroblastes et à la libération de glycosaminoglycanes, entraînant les manifestations cliniques de la maladie, à savoir l'exophtalmie (ou proptose) , inflammation des tissus mous, diplopie et, dans les cas les plus graves, réduction ou perte de la vue, due à des lésions cornéennes ou à une compression des nerfs optiques, appelée neuropathie optique. Sur la base de ses signes et symptômes cliniques, GO est classé comme léger, modéré à sévère ou sévère, et actif ou inactif, cette dernière caractéristique étant établie sur une échelle de 5/7 appelée score d'activité clinique (CAS).

Le Groupe européen sur l'orbitopathie des tombes (EUGOGO), une société scientifique impliquant plusieurs centres européens, y compris certains des centres participant à la présente étude, a formulé et publié des lignes directrices à jour pour la prise en charge de l'OG, à laquelle il est fait référence à travers le présent protocole d'étude.

Selon les directives d'EUGOGO, les glucocorticoïdes (GC) intraveineux (iv) à forte dose (ivGC) constituent le traitement de première ligne pour le GO modéré à sévère et actif. L'utilisation de glucocorticoïdes systémiques tire parti de leurs actions immunosuppressives et anti-inflammatoires, entraînant un effet bénéfique global allant de ~ 35 à ~ 60% des patients dans diverses études. Des études récentes ont mis en évidence le meilleur rapport efficacité/risques pour une dose totale de méthylprednisolone de 4,5 g, administrée en 12 prises hebdomadaires, six de 500 et six de 250 mg, donc recommandée.

Outre les variables génétiques et démographiques, les facteurs de risque associés au développement de GO chez les patients GD sont connus pour être un contrôle inadéquat de l'hyperthyroïdie, un traitement à l'iode radioactif et le tabagisme. Dans une vaste étude rétrospective menée sur plus de 8 000 personnes atteintes de MG, il a été rapporté que le traitement avec des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme réductase, mieux connus sous le nom de statines, en particulier l'atorvastatine, est associé à une réduction d'environ 40 % du risque de développer GO chez les patients GD. Les résultats ont été interprétés comme la conséquence de l'action anti-inflammatoire des statines, GO étant une maladie auto-immune et inflammatoire. Les statines influencent les événements autophagiques et il a été démontré qu'elles induisent la mort cellulaire des fibroblastes humains par un mécanisme complexe impliquant la co-régulation de l'apoptose, l'autophagie et la réponse protéique dépliée (UPR). Ainsi, les statines peuvent réduire le risque de GO en modulant à la fois les activités d'apoptose et d'autophagie. Les mécanismes moléculaires qui déterminent l'autophagie, l'apoptose et leur interaction ne sont pas entièrement établis, mais l'impact des statines sur ces deux processus et leur interaction dans différents types de cellules peuvent fournir une nouvelle explication de leurs effets pléiotropes dans GO. Shih et al. ont trouvé une corrélation positive entre le nombre de macrophages dans le muscle de Muller et la sévérité de la rétraction de la paupière supérieure et ont conclu que le degré d'infiltration cellulaire inflammatoire du muscle de Muller est associé à la sévérité clinique de la rétraction de la paupière supérieure dans GO. Étant donné que certaines statines affectent puissamment la viabilité des macrophages in vitro par l'induction d'un processus apoptotique, il est plausible que le flux autophagique précoce induit par le traitement aux statines puisse être un mécanisme potentiel pour induire l'apoptose des macrophages infiltrant le muscle de Muller chez les patients atteints de GO, provoquant ainsi un effet bénéfique effet.

En plus d'une éventuelle action directe des statines sur l'œil, il est possible que l'action des statines dans le GO puisse en outre refléter une baisse du cholestérol. Ainsi, dans une étude transversale récente, une corrélation directe entre les taux de cholestérol total et LDL et la présence et l'activité de GO chez des patients non sélectionnés avec un MG d'apparition récente a été observée, suggérant un lien direct entre le cholestérol et le GO. De plus, le LDL-cholestérol s'est révélé être un prédicteur de la réponse au traitement. Les mécanismes responsables de la relation entre la présence de GO et le cholestérol pourraient être liés à l'état inflammatoire altéré de l'hypercholestérolémie. Ainsi, il est bien connu que les troubles du métabolisme des lipides sont associés à un état d'inflammation chronique systémique légère à modérée. L'augmentation de la charge des acides gras libres sur le foie, présents dans les états hyperlipémiques, provoque un dysfonctionnement des mitochondries et du réticulum endoplasmique des hépatocytes, conduisant à la libération d'espèces radicalaires réactives de l'oxygène. De plus, les acides gras libres peuvent provoquer indirectement la libération de cytokines pro-inflammatoires, à savoir l'interleukine-6 ​​et le facteur de nécrose tumorale-α, tous deux impliqués dans les mécanismes pathogéniques du GO.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont récemment mené un essai clinique pilote de phase II, randomisé, ouvert, ophtalmologique externe à l'aveugle, afin de déterminer si l'administration de statines augmente l'efficacité de l'ivGC chez les patients atteints d'une maladie active modérée à sévère. ALLER. L'atorvastatine a amélioré la réponse de GO aux GCiv chez les patients hypercholestérolémiques. L'effet n'était pas lié au taux de cholestérol, suggérant qu'il pourrait être la conséquence d'une action directe de l'atorvastatine. Pour approfondir cette question et introduire l'atorvastatine dans la pratique clinique, le présent essai clinique de phase III, à double insu, multicentrique, randomisé, adaptatif, de supériorité, sans but lucratif, a été conçu pour évaluer les effets de l'atorvastatine sur l'orbitopathie de Graves (GO ) chez les patients atteints de GO modéré à sévère et actif soumis à une corticothérapie intraveineuse, quel que soit le taux de cholestérol.