Een gerandomiseerde klinische studie om de effecten van atorvastatine op de orbitopathie van Graves (GO) te evalueren: de STAGO-2-studie (STAGO-2)

De orbitopathie van Graves (GO) is de meest voorkomende extrathyroïde manifestatie van de ziekte van Graves (GD). GO schaadt de kwaliteit van leven van de getroffen patiënten ernstig. De pathogenese is auto-immuun en weerspiegelt kruisreactiviteit tegen antigenen die worden gedeeld door schildklierepitheelcellen en orbitale fibroblasten. Zodra de auto-immuunreactie is geïnitieerd, leidt een reeks moleculaire mechanismen waarbij T- en B-cellen, antilichamen, cytokines en oxidatieve stress betrokken zijn, tot proliferatie van fibroblasten en afgifte van glycosaminoglycanen, resulterend in de klinische manifestaties van de ziekte, namelijk exophthalmus (of proptosis). ontsteking van zacht weefsel, diplopie en in de ernstigste gevallen vermindering of verlies van gezichtsvermogen als gevolg van beschadiging van het hoornvlies of compressie van de oogzenuwen, de zogenaamde optische neuropathie. Op basis van de klinische tekenen en symptomen wordt GO beoordeeld als mild, matig tot ernstig of ernstig, en actief of inactief, waarbij het laatste kenmerk wordt vastgesteld op een 5/7-schaalscore met de naam Clinical Activity Score (CAS).

De European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO), een wetenschappelijke vereniging waarbij verschillende Europese centra betrokken zijn, waaronder enkele van de centra die deelnemen aan deze studie, heeft actuele richtlijnen opgesteld en gepubliceerd voor het beheer van GO, waarnaar wordt verwezen in het huidige studieprotocol.

Volgens de EUGOGO-richtlijnen is een hoge dosis intraveneuze (iv) glucocorticoïden (GC) (ivGC) de eerstelijnsbehandeling voor matige tot ernstige en actieve GO. Het gebruik van systemische glucocorticoïden maakt gebruik van hun immunosuppressieve en ontstekingsremmende werking, wat resulteert in een algemeen gunstig effect variërend van ~ 35 tot ~ 60% van de patiënten in verschillende onderzoeken. Recente studies hebben bewijs geleverd voor de beste balans in termen van werkzaamheid/risico's voor een totale dosis methylprednisolon van 4,5 g, gegeven in 12 wekelijkse toedieningen, zes van 500 en zes van 250 mg, wat daarom wordt aanbevolen.

Naast genetische en demografische variabelen, is bekend dat risicofactoren die verband houden met de ontwikkeling van GO bij GD-patiënten onvoldoende controle zijn over hyperthyreoïdie, behandeling met radioactief jodium en roken. In een grote retrospectieve studie uitgevoerd bij meer dan 8.000 personen met GD, werd gemeld dat behandeling met 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzymreductaseremmers, beter bekend als statines, vooral atorvastatine, geassocieerd is met een ~40% verminderd risico op het ontwikkelen van GO bij GD-patiënten. De bevindingen werden geïnterpreteerd als het gevolg van de ontstekingsremmende werking van statines, zijnde GO een auto-immuunontstekingsaandoening. Statines beïnvloeden autofagische gebeurtenissen en het is aangetoond dat ze celdood van menselijke fibroblasten induceren via een complex mechanisme dat co-regulatie van apoptose, autofagie en ongevouwen eiwitrespons (UPR) omvat. Statines kunnen dus het GO-risico verminderen door zowel apoptose- als autofagie-activiteiten te moduleren. De moleculaire mechanismen die autofagie, apoptose en hun interactie bepalen, zijn niet volledig vastgesteld, maar de impact van statines op deze twee processen en hun wisselwerking in verschillende celtypen kan een nieuwe verklaring bieden voor hun pleiotrope effecten in GO. Shih et al. vond een positieve correlatie tussen het aantal macrofagen in de Müllerspier en de ernst van de terugtrekking van het bovenste ooglid en concludeerde dat de mate van ontstekingscelinfiltratie van de Müllerspier verband houdt met de klinische ernst van de terugtrekking van het bovenste ooglid bij GO. Omdat sommige statines de levensvatbaarheid van macrofagen in vitro krachtig beïnvloeden door de inductie van een apoptotisch proces, is het aannemelijk dat de vroege autofagische flux die wordt geïnduceerd door statinebehandeling een potentieel mechanisme kan zijn om apoptose te induceren van Muller's spierinfiltrerende macrofagen bij patiënten met GO, waardoor een gunstig effect wordt opgewekt. effect.

Naast een mogelijke directe werking van statines op het oog, bestaat de mogelijkheid dat de werking van statines in GO ook een weerspiegeling is van cholesterolverlaging. Zo werd in een recente cross-sectionele studie een directe correlatie waargenomen tussen de totale en LDL-cholesterolspiegels en de aanwezigheid en activiteit van GO bij niet-geselecteerde patiënten met een GD van recent ontstaan, wat een direct verband suggereert tussen cholesterol en GO. Bovendien bleek LDL-cholesterol een voorspeller te zijn van de respons op de behandeling. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de relatie tussen de aanwezigheid van GO en cholesterol kunnen verband houden met de veranderde ontstekingstoestand van hypercholesterolemie. Het is dus algemeen bekend dat stoornissen van het vetmetabolisme geassocieerd zijn met een toestand van milde tot matige, systemische, chronische ontsteking. De toenemende belasting van vrije vetzuren op de lever, aanwezig in hyperlipemische toestanden, veroorzaakt disfunctie van de mitochondriën en het endoplasmatisch reticulum van hepatocyten, wat leidt tot het vrijkomen van reactieve zuurstofradicalen. Bovendien kan vrij vet indirect de afgifte van pro-inflammatoire cytokines veroorzaken, namelijk interleukine-6 ​​en tumornecrosefactor-α, beide betrokken bij de pathogenetische mechanismen van GO.

Op basis van deze bevindingen hebben de onderzoekers onlangs een fase II, gerandomiseerde, open-label, externe oftalmologisch onderzoeker-blind, pilot, klinische studie uitgevoerd om te bepalen of toediening van statines de werkzaamheid van ivGC verhoogt bij patiënten met matige tot ernstige, actieve GAAN. Atorvastatine verbeterde de respons van GO op ivGC's bij hypercholesterolemische patiënten. Het effect was niet gerelateerd aan het cholesterolgehalte, wat suggereert dat het het gevolg kan zijn van een directe werking van atorvastatine. Om deze kwestie verder te onderzoeken en om atorvastatine in de klinische praktijk te introduceren, werd de huidige Fase III, dubbelblinde, multicenter, gerandomiseerde, adaptieve, superioriteit, geen winst, klinische studie ontworpen om de effecten van atorvastatine op Graves' Orbitopathy (GO ) bij patiënten met matige tot ernstige en actieve GO die werden onderworpen aan intraveneuze glucocorticoïdtherapie, ongeacht het cholesterolgehalte.