Et randomiseret klinisk forsøg til evaluering af virkningerne af atorvastatin på Graves' orbitopati (GO): STAGO-2-undersøgelsen (STAGO-2)

Graves' orbitopati (GO) er den mest almindelige ekstrathyroidale manifestation af Graves' sygdom (GD). GO forringer dybt berørte patienters livskvalitet. Patogenesen er autoimmun, hvilket afspejler krydsreaktivitet mod antigener, der deles af skjoldbruskkirtelepitelceller og orbitale fibroblaster. Når først den autoimmune reaktion er initieret, fører en række molekylære mekanismer, der involverer T- og B-celler, antistoffer, cytokiner og oxidativt stress, til fibroblastproliferation og frigivelse af glycosaminoglycaner, hvilket resulterer i de kliniske manifestationer af sygdommen, nemlig exophthalmos (eller proptosis) , bløddelsbetændelse, diplopi og i de alvorligste tilfælde synsnedsættelse eller -tab på grund af hornhindeskade eller kompression af synsnerverne, den såkaldte optisk neuropati. Baseret på dets kliniske tegn og symptomer er GO klassificeret som mild, moderat til svær eller svær og aktiv eller inaktiv, hvor sidstnævnte egenskab er etableret på en 5/7-skala-score kaldet Clinical Activity Score (CAS).

European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO), et videnskabeligt selskab, der involverer adskillige europæiske centre, herunder nogle af de centre, der deltager i denne undersøgelse, har formuleret og offentliggjort opdaterede retningslinjer for styring af GO, som der henvises til på tværs af den nuværende undersøgelsesprotokol.

I henhold til EUGOGO-retningslinjerne er højdosis intravenøse (iv) glukokortikoider (GC) (ivGC) den første behandling for moderat til svær og aktiv GO. Anvendelsen af ​​systemiske glukokortikoider drager fordel af deres immunsuppressive og antiinflammatoriske virkninger, hvilket resulterer i en samlet gavnlig effekt, der spænder fra ~35 til ~60% af patienterne i forskellige undersøgelser. Nylige undersøgelser har givet evidens for den bedste balance med hensyn til effektivitet/risici for en samlet dosis af methylprednisolon på 4,5 g, givet i 12 ugentlige administrationer, seks af 500 og seks på 250 mg, hvilket derfor anbefales.

Udover genetiske og demografiske variabler er risikofaktorer forbundet med udviklingen af ​​GO hos GD-patienter kendt for at være utilstrækkelig kontrol af hyperthyroidisme, radiojodbehandling og rygning. I et stort retrospektivt studie udført i mere end 8.000 personer med GD, blev det rapporteret, at behandling med 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym reduktasehæmmere, bedre kendt som statiner, især atorvastatin, er forbundet med en ~40% reduceret risiko for udvikling af GO hos GD-patienter. Resultaterne blev fortolket som konsekvensen af ​​den antiinflammatoriske virkning af statiner, idet GO er en autoimmun, inflammatorisk tilstand. Statiner påvirker autofagiske hændelser, og det er blevet vist, at de inducerer celledød af humane fibroblaster gennem en kompleks mekanisme, der involverer co-regulering af apoptose, autofagi og udfoldet proteinrespons (UPR). Således kan statiner reducere GO-risikoen ved at modulere både apoptose- og autofagi-aktiviteter. De molekylære mekanismer, der bestemmer autofagi, apoptose og deres interaktion er ikke fuldt etableret, men virkningen af ​​statiner på disse to processer og deres samspil i forskellige celletyper kan give en ny forklaring på deres pleiotrope virkninger i GO. Shih et al. fandt en positiv sammenhæng mellem makrofagtal i Mullers muskel og sværhedsgraden af ​​øvre øjenlågsretraktion og konkluderede, at graden af ​​inflammatorisk celleinfiltration af Mullers muskel er forbundet med klinisk sværhedsgrad af øvre øjenlågsretraktion i GO. Fordi nogle statiner kraftigt påvirker makrofagernes levedygtighed in vitro gennem induktion af apoptotisk proces, er det sandsynligt, at den tidlige autofagiske flux induceret af statinbehandling kan være en potentiel mekanisme til at inducere apoptose af Mullers muskelinfiltrerende makrofager hos patienter med GO, og dermed fremkalde en fordelagtig effekt.

Ud over en mulig direkte virkning af statiner på øjet, er der mulighed for, at virkningen af ​​statiner i GO yderligere kan afspejle sænkning af kolesterol. I et nyligt tværsnitsstudie blev der således observeret en direkte korrelation mellem total- og LDL-kolesterolniveauer og tilstedeværelsen og aktiviteten af ​​GO hos ikke-selekterede patienter med en GD af nyligt debut, hvilket tyder på en direkte sammenhæng mellem kolesterol og GO. Derudover viste det sig, at LDL-kolesterol var en prædiktor for respons på behandling. De mekanismer, der er ansvarlige for forholdet mellem tilstedeværelsen af ​​GO og kolesterol, kan være relateret til den ændrede inflammatoriske tilstand af hyperkolesterolæmi. Det er således velkendt, at forstyrrelser i lipidmetabolisme er forbundet med en tilstand af mild til moderat, systemisk, kronisk inflammation. Den øgede belastning af frie fedtsyrer på leveren, til stede i hyperlipæmiske tilstande, forårsager dysfunktion af mitokondrierne og endoplasmatisk retikulum af hepatocytter, hvilket fører til frigivelse af reaktive iltradikaler. Derudover kan fri fedtsyre indirekte forårsage frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner, nemlig interleukin-6 og tumornekrosefaktor-α, begge involveret i de patogenetiske mekanismer af GO.

Baseret på disse resultater gennemførte efterforskerne for nylig en fase II, randomiseret, åben, ekstern oftalmologisk efterforsker-blindet, pilot, klinisk forsøg for at afgøre, om administration af statiner øger effektiviteten af ​​ivGC hos patienter med moderat til svær, aktiv GÅ. Atorvastatin forbedrede GO's respons på ivGC'er hos hyperkolesterolæmiske patienter. Effekten var ikke relateret til kolesterolniveauer, hvilket tyder på, at det kan være konsekvensen af ​​en direkte virkning af atorvastatin. For at undersøge dette spørgsmål yderligere og for at introducere atorvastatin i den kliniske praksis, blev den nuværende fase III, dobbeltblindet, multicenter, randomiseret, adaptiv, overlegenhed, ingen profit, klinisk forsøg designet til at evaluere virkningerne af atorvastatin på Graves' orbitopati (GO). ) hos patienter med moderat til svær og aktiv GO udsat for intravenøs glukokortikoidbehandling, uanset kolesterolniveauet.