Um ensaio clínico randomizado para avaliar os efeitos da atorvastatina na orbitopatia de Graves (GO): o estudo STAGO-2 (STAGO-2)

A orbitopatia de Graves (GO) é a manifestação extratireoidiana mais comum da doença de Graves (DG). GO prejudica profundamente a qualidade de vida dos pacientes afetados. A patogênese é autoimune, refletindo a reatividade cruzada contra antígenos compartilhados por células epiteliais da tireoide e fibroblastos orbitais. Uma vez iniciada a reação autoimune, uma série de mecanismos moleculares envolvendo células T e B, anticorpos, citocinas e estresse oxidativo, levam à proliferação de fibroblastos e liberação de glicosaminoglicanos, resultando nas manifestações clínicas da doença, ou seja, exoftalmia (ou proptose) , inflamação dos tecidos moles, diplopia e, nos casos mais graves, redução ou perda da visão, devido a lesão da córnea ou compressão dos nervos ópticos, a chamada neuropatia óptica. Com base em seus sinais e sintomas clínicos, a OG é graduada em leve, moderada a grave ou grave, e ativa ou inativa, sendo esta última característica estabelecida em uma escala de 5/7 denominada Clinical Activity Score (CAS).

O Grupo Europeu de Orbitopatia de Graves (EUGOGO), uma Sociedade científica que envolve vários Centros Europeus, incluindo alguns dos Centros participantes no presente estudo, formulou e publicou diretrizes atualizadas para o manejo da OG, que é referenciado em o presente protocolo de estudo.

De acordo com as diretrizes da EUGOGO, glicocorticóides (GC) intravenosos (iv) de alta dose (ivGC) é o tratamento de primeira linha para GO moderado a grave e ativo. O uso de glicocorticóides sistêmicos tira proveito de suas ações imunossupressoras e anti-inflamatórias, resultando em um efeito benéfico geral variando de ~35 a ~60% dos pacientes em vários estudos. Estudos recentes evidenciaram o melhor equilíbrio em termos de eficácia/riscos para uma dose total de metilprednisolona de 4,5 g, administrada em 12 administrações semanais, seis de 500 e seis de 250 mg, sendo, portanto, recomendada.

Além das variáveis ​​genéticas e demográficas, sabe-se que os fatores de risco associados ao desenvolvimento de OG em pacientes com DG são o controle inadequado do hipertireoidismo, tratamento com radioiodo e tabagismo. Em um grande estudo retrospectivo realizado em mais de 8.000 indivíduos com DG, foi relatado que o tratamento com inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima redutase, mais conhecidos como estatinas, especialmente a atorvastatina, está associado a uma redução de aproximadamente 40% no risco de desenvolvimento de GO em pacientes com DG. Os achados foram interpretados como consequência da ação antiinflamatória das estatinas, sendo a OG uma condição inflamatória autoimune. As estatinas influenciam os eventos autofágicos e foi demonstrado que induzem a morte celular de fibroblastos humanos por meio de um mecanismo complexo envolvendo co-regulação da apoptose, autofagia e resposta de proteína desdobrada (UPR). Assim, as estatinas podem reduzir o risco de GO modulando as atividades de apoptose e autofagia. Os mecanismos moleculares que determinam a autofagia, a apoptose e sua interação não estão totalmente estabelecidos, mas o impacto das estatinas nesses dois processos e sua interação em diferentes tipos de células podem fornecer uma nova explicação para seus efeitos pleiotrópicos no GO. Shih et al. encontraram uma correlação positiva entre a contagem de macrófagos no músculo de Muller e a gravidade da retração da pálpebra superior e concluíram que o grau de infiltração de células inflamatórias do músculo de Muller está associado à gravidade clínica da retração da pálpebra superior no OG. Como algumas estatinas afetam de forma potente a viabilidade dos macrófagos in vitro através da indução do processo apoptótico, é plausível que o fluxo autofágico precoce induzido pelo tratamento com estatina possa ser um mecanismo potencial para induzir a apoptose dos macrófagos infiltrantes do músculo de Muller em pacientes com GO, provocando assim um efeito benéfico efeito.

Além de uma possível ação direta das estatinas no olho, existe a possibilidade de que a ação das estatinas no GO possa refletir adicionalmente na redução do colesterol. Assim, em um estudo transversal recente, foi observada uma correlação direta entre os níveis de colesterol total e LDL e a presença e atividade de GO em pacientes não selecionados com DG de início recente, sugerindo uma ligação direta entre colesterol e GO. Além disso, o colesterol LDL foi considerado um preditor de resposta ao tratamento. Os mecanismos responsáveis ​​pela relação entre a presença de GO e o colesterol podem estar relacionados ao estado inflamatório alterado da hipercolesterolemia. Assim, é bem conhecido que os distúrbios do metabolismo lipídico estão associados a um estado de inflamação crônica sistêmica leve a moderada. O aumento da carga de ácidos graxos livres no fígado, presente nos estados hiperlipêmicos, causa disfunção das mitocôndrias e do retículo endoplasmático dos hepatócitos, levando à liberação de espécies reativas de radicais de oxigênio. Além disso, o ácido graxo livre pode indiretamente causar a liberação de citocinas pró-inflamatórias, nomeadamente interleucina-6 e fator de necrose tumoral-α, ambos envolvidos nos mecanismos patogenéticos do GO.

Com base nesses achados, os pesquisadores conduziram recentemente um ensaio clínico de fase II, randomizado, aberto, cego para investigador oftalmológico externo, piloto, para determinar se a administração de estatinas aumenta a eficácia de ivGC em pacientes com moderada a grave, ativa IR. Atorvastatina melhorou a resposta de GO a ivGCs em pacientes hipercolesterolêmicos. O efeito não estava relacionado com os níveis de colesterol, sugerindo que pode ser consequência de uma ação direta da atorvastatina. Para investigar mais esta questão e introduzir a atorvastatina na prática clínica, o presente ensaio clínico Fase III, duplo-cego, multicêntrico, randomizado, adaptativo, superioridade, sem lucro, foi projetado para avaliar os efeitos da atorvastatina na orbitopatia de Graves (GO ) em pacientes com OG moderada a grave e ativa submetidos à terapia com glicocorticóide intravenoso, independentemente dos níveis de colesterol.