Рандомизированное клиническое исследование по оценке влияния аторвастатина на орбитопатию Грейвса (ГО): исследование STAGO-2 (STAGO-2)

Орбитопатия Грейвса (ГО) является наиболее частым экстратиреоидным проявлением болезни Грейвса (БГ). ГО значительно ухудшает качество жизни больных. Патогенез является аутоиммунным, отражающим перекрестную реактивность против антигенов, общих для эпителиальных клеток щитовидной железы и орбитальных фибробластов. Как только аутоиммунная реакция инициирована, ряд молекулярных механизмов с участием Т- и В-клеток, антител, цитокинов и окислительного стресса приводит к пролиферации фибробластов и высвобождению гликозаминогликанов, что приводит к клиническим проявлениям заболевания, а именно экзофтальму (или экзофтальму). , воспаление мягких тканей, диплопия и в наиболее тяжелых случаях снижение или потеря зрения из-за повреждения роговицы или компрессии зрительных нервов, так называемая оптическая нейропатия. Основываясь на клинических признаках и симптомах, ЯО классифицируется как легкая, от умеренной до тяжелой или тяжелой, а также активная или неактивная, последняя характеристика устанавливается по шкале 5/7, называемой шкалой клинической активности (CAS).

Европейская группа по орбитопатии Грейвса (EUGOGO), научное общество, включающее несколько европейских центров, в том числе некоторые центры, участвующие в настоящем исследовании, сформулировала и опубликовала современные рекомендации по лечению ЯО, на которые ссылаются во всем мире. настоящий протокол исследования.

В соответствии с рекомендациями EUGOGO, высокие дозы внутривенных (в/в) глюкокортикоидов (ГК) (вВГК) являются терапией первой линии при среднетяжелом и тяжелом и активном ЯО. Использование системных глюкокортикоидов основано на их иммуносупрессивном и противовоспалительном действии, что приводит к общему положительному эффекту от ~ 35 до ~ 60% пациентов в различных исследованиях. Недавние исследования предоставили доказательства наилучшего баланса с точки зрения эффективности/риска для общей дозы метилпреднизолона 4,5 г, назначаемой в течение 12 еженедельных приемов, шесть раз по 500 и шесть раз по 250 мг, что поэтому рекомендуется.

Известно, что помимо генетических и демографических переменных факторами риска, связанными с развитием ЯО у пациентов с БГ, являются неадекватный контроль над гипертиреозом, лечение радиоактивным йодом и курение. В крупном ретроспективном исследовании, проведенном с участием более чем 8000 человек с БГ, было сообщено, что лечение ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-коферментредуктазы, более известными как статины, особенно аторвастатином, связано с 40-процентным снижением риска развитие ЯО у больных БГ. Полученные данные были интерпретированы как следствие противовоспалительного действия статинов, поскольку ГО представляет собой аутоиммунное воспалительное состояние. Статины влияют на процессы аутофагии, и было показано, что они вызывают гибель клеток фибробластов человека посредством сложного механизма, включающего совместную регуляцию апоптоза, аутофагии и ответа развернутых белков (UPR). Таким образом, статины могут снизить риск ЯО, модулируя активность как апоптоза, так и аутофагии. Молекулярные механизмы, определяющие аутофагию, апоптоз и их взаимодействие, полностью не установлены, но влияние статинов на эти два процесса и их взаимодействие в разных типах клеток может дать новое объяснение их плейотропных эффектов при ЯО. Ши и др. обнаружили положительную корреляцию между количеством макрофагов в мышце Мюллера и тяжестью ретракции верхнего века и пришли к выводу, что степень воспалительной клеточной инфильтрации мышцы Мюллера связана с клинической тяжестью ретракции верхнего века при ЯО. Поскольку некоторые статины сильно влияют на жизнеспособность макрофагов in vitro посредством индукции апоптотического процесса, вполне вероятно, что ранний поток аутофагии, вызванный лечением статинами, может быть потенциальным механизмом для индукции апоптоза макрофагов, инфильтрирующих мышцы Мюллера, у пациентов с ЯО, таким образом, вызывая положительный эффект. эффект.

В дополнение к возможному прямому действию статинов на глаза существует вероятность того, что действие статинов при ЯО может дополнительно отражать снижение уровня холестерина. Таким образом, в недавнем перекрестном исследовании наблюдалась прямая корреляция между уровнями общего холестерина и холестерина ЛПНП и наличием и активностью ГО у неотобранных пациентов с недавно начавшимся БГ, что предполагает прямую связь между холестерином и ГО. Кроме того, было обнаружено, что уровень холестерина ЛПНП является предиктором ответа на лечение. Механизмы, ответственные за связь между присутствием ГО и холестерином, могут быть связаны с измененным воспалительным состоянием гиперхолестеринемии. Таким образом, хорошо известно, что нарушения липидного обмена связаны с состоянием легко-умеренного, системного, хронического воспаления. Повышенная нагрузка свободных жирных кислот на печень, присутствующая при гиперлипемических состояниях, вызывает дисфункцию митохондрий и эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, что приводит к высвобождению активных радикалов кислорода. Кроме того, свободная жирная кислота может косвенно вызывать высвобождение провоспалительных цитокинов, а именно интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α, которые участвуют в патогенетических механизмах ГО.

Основываясь на этих выводах, исследователи недавно провели пилотное клиническое исследование фазы II, рандомизированное, открытое, внешнее офтальмологическое слепое исследование, чтобы определить, повышает ли введение статинов эффективность вГХ у пациентов с умеренной и тяжелой активной формой ИДТИ. Аторвастатин улучшал реакцию ГО на внутривенные ГКС у пациентов с гиперхолестеринемией. Эффект не был связан с уровнем холестерина, что позволяет предположить, что он может быть следствием прямого действия аторвастатина. Для дальнейшего изучения этого вопроса и введения аторвастатина в клиническую практику настоящее двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное, адаптивное, бесприбыльное клиническое исследование фазы III было разработано для оценки влияния аторвастатина на орбитопатию Грейвса (ГО). ) у пациентов со среднетяжелой и активной ЯО, получающих внутривенную глюкокортикоидную терапию, независимо от уровня холестерина.