一项评估阿托伐他汀对格雷夫斯眼眶病 (GO) 影响的随机临床试验：STAGO-2 研究 (STAGO-2)

Graves 眼眶病 (GO) 是 Graves 病 (GD) 最常见的甲状腺外表现。 GO 严重损害受影响患者的生活质量。 发病机制是自身免疫性的，反映了对甲状腺上皮细胞和眼眶成纤维细胞共有的抗原的交叉反应。 一旦自身免疫反应启动，一系列涉及T细胞和B细胞、抗体、细胞因子和氧化应激的分子机制，导致成纤维细胞增殖并释放糖胺聚糖，从而导致该疾病的临床表现，即突眼（或眼球突出） 、软组织炎症、复视，在最严重的情况下，由于角膜损伤或视神经受压，视力下降或丧失，即所谓的视神经病变。 根据其临床体征和症状，GO 分为轻度、中度至重度或重度、活动性或非活动性，后者特征建立在名为临床活动评分 (CAS) 的 5/7 量表评分上。

欧洲 Graves Orbitopathy 小组 (EUGOGO) 是一个科学协会，涉及多个欧洲中心，包括参与本研究的一些中心，制定并发布了 GO 管理的最新指南，该指南在整个本研究方案。

根据 EUGOGO 指南，高剂量静脉内 (iv) 糖皮质激素 (GC) (ivGC) 是中重度和活动性 GO 的一线治疗方法。 全身性糖皮质激素的使用利用了它们的免疫抑制和抗炎作用，在各种研究中对约 35% 至约 60% 的患者产生了总体有益效果。 最近的研究提供了关于甲泼尼龙总剂量为 4.5 克的有效性/风险最佳平衡的证据，每周给药 12 次，其中 6 次为 500 毫克，6 次为 250 毫克，因此推荐使用。

除了遗传和人口统计学变量外，已知与 GD 患者发生 GO 相关的危险因素包括甲状腺功能亢进症、放射性碘治疗和吸烟的控制不足。 在对 8,000 多名 GD 患者进行的一项大型回顾性研究中，据报道，使用 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme reductase 抑制剂（更广为人知的他汀类药物，尤其是阿托伐他汀）进行治疗可使患糖尿病的风险降低约 40%在 GD 患者中发展为 GO。 这些发现被解释为他汀类药物抗炎作用的结果，是一种自身免疫性炎症性疾病。 他汀类药物影响自噬事件，研究表明它们通过涉及细胞凋亡、自噬和未折叠蛋白反应 (UPR) 的共同调节的复杂机制诱导人成纤维细胞的细胞死亡。 因此，他汀类药物可通过调节细胞凋亡和自噬活性来降低 GO 风险。 决定自噬、细胞凋亡及其相互作用的分子机制尚未完全确定，但他汀类药物对这两个过程的影响及其在不同细胞类型中的相互作用可能为它们在 GO 中的多效性作用提供新的解释。 施等。发现 Muller 肌肉中的巨噬细胞计数与上睑退缩的严重程度呈正相关，并得出结论，Muller 肌肉的炎症细胞浸润程度与 GO 上眼睑退缩的临床严重程度有关。 因为一些他汀类药物通过诱导细胞凋亡过程在体外有效影响巨噬细胞活力，他汀类药物治疗诱导的早期自噬通量可能是诱导 GO 患者 Muller 肌浸润性巨噬细胞凋亡的潜在机制，从而引发有益的结果。影响。

除了他汀类药物对眼睛的可能直接作用外，他汀类药物在 GO 中的作用还可能反映胆固醇的降低。 因此，在最近的一项横断面研究中，观察到总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平与未经选择的近期发作的 GD 患者中 GO 的存在和活动之间的直接相关性，表明胆固醇和 GO 之间存在直接联系。 此外，低密度脂蛋白胆固醇被发现是对治疗反应的预测因子。 GO 的存在与胆固醇之间关系的机制可能与高胆固醇血症的炎症状态改变有关。因此，众所周知，脂质代谢紊乱与轻度至中度全身性慢性炎症状态有关。 以高血脂状态存在的肝脏游离脂肪酸负荷增加，导致肝细胞线粒体和内质网功能障碍，导致活性氧自由基的释放。 此外，游离脂肪酸可间接引起促炎细胞因子的释放，即白细胞介素6和肿瘤坏死因子-α，两者均参与GO的发病机制。

基于这些发现，研究人员最近进行了一项 II 期、随机、开放标签、外部眼科研究者设盲、试点、临床试验，以确定服用他汀类药物是否会增加 ivGC 在中度至重度、活动性眼病患者中的疗效去。 阿托伐他汀改善了高胆固醇血症患者 GO 对 ivGCs 的反应。 该效应与胆固醇水平无关，表明它可能是阿托伐他汀直接作用的结果。 为了进一步研究这个问题并将阿托伐他汀引入临床实践，目前的 III 期、双盲、多中心、随机、适应性、优势、无利润临床试验旨在评估阿托伐他汀对格雷夫斯眼病的影响 (GO ) 在接受静脉内糖皮质激素治疗的中度至重度和活动性 GO 患者中，无论胆固醇水平如何。