Randomizovaná klinická studie k vyhodnocení účinků atorvastatinu na Gravesovu orbitopatii (GO): studie STAGO-2 (STAGO-2)

Gravesova orbitopatie (GO) je nejčastější extratyreoidální manifestací Gravesovy choroby (GD). GO hluboce zhoršuje kvalitu života postižených pacientů. Patogeneze je autoimunitní, odráží zkříženou reaktivitu proti antigenům sdíleným epiteliálními buňkami štítné žlázy a orbitálními fibroblasty. Jakmile je zahájena autoimunitní reakce, řada molekulárních mechanismů zahrnujících T a B buňky, protilátky, cytokiny a oxidační stres vede k proliferaci fibroblastů a uvolňování glykosaminoglykanů, což vede ke klinickým projevům onemocnění, jmenovitě exoftalmu (neboli proptóze). , zánět měkkých tkání, diplopie a v nejzávažnějších případech zmenšení nebo ztráta zraku v důsledku poškození rohovky nebo komprese zrakových nervů, tzv. neuropatie zrakového nervu. Na základě svých klinických příznaků a symptomů je GO hodnocena jako mírná, střední až závažná nebo závažná a aktivní nebo neaktivní, přičemž tato druhá vlastnost je stanovena na stupnici 5/7 s názvem Klinické skóre aktivity (CAS).

Evropská skupina pro Graves Orbitopathy (EUGOGO), vědecká společnost zahrnující několik evropských center, včetně některých center účastnících se této studie, formulovala a zveřejnila aktuální pokyny pro řízení GO, na které se odkazuje současný protokol studie.

Podle doporučení EUGOGO jsou vysokodávkované intravenózní (iv) glukokortikoidy (GC) (ivGC) první linií léčby středně těžké až těžké a aktivní GO. Použití systémových glukokortikoidů těží z jejich imunosupresivních a protizánětlivých účinků, což vede k celkovému příznivému účinku v rozsahu od ~35 do ~60 % pacientů v různých studiích. Nedávné studie poskytly důkazy o nejlepší rovnováze z hlediska účinnosti/rizika pro celkovou dávku methylprednisolonu 4,5 g, podávanou ve 12 týdenních dávkách, 6 500 a 6 250 mg, což je proto doporučeno.

Kromě genetických a demografických proměnných jsou rizikové faktory spojené s rozvojem GO u pacientů s GD známy jako nedostatečná kontrola hypertyreózy, léčba radiojódem a kouření. Ve velké retrospektivní studii provedené u více než 8 000 jedinců s GD bylo hlášeno, že léčba inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym reduktázy, lépe známými jako statiny, zejména atorvastatin, je spojena s ~40% sníženým rizikem rozvíjející se GO u pacientů s GD. Nálezy byly interpretovány jako důsledek protizánětlivého působení statinů, přičemž GO je autoimunitní zánětlivý stav. Statiny ovlivňují autofagické děje a bylo prokázáno, že indukují buněčnou smrt lidských fibroblastů prostřednictvím komplexního mechanismu zahrnujícího koregulaci apoptózy, autofagie a rozložené proteinové odpovědi (UPR). Statiny tedy mohou snížit riziko GO modulací jak apoptózy, tak autofagických aktivit. Molekulární mechanismy, které určují autofagii, apoptózu a jejich interakci, nejsou plně stanoveny, ale dopad statinů na tyto dva procesy a jejich souhra v různých typech buněk může poskytnout nové vysvětlení jejich pleiotropních účinků v GO. Shih a kol. zjistili pozitivní korelaci mezi počtem makrofágů v Mullerově svalu a závažností retrakce horního víčka a dospěli k závěru, že stupeň infiltrace zánětlivých buněk do Mullerova svalu je spojen s klinickou závažností retrakce horního víčka u GO. Vzhledem k tomu, že některé statiny silně ovlivňují životaschopnost makrofágů in vitro prostřednictvím indukce apoptotického procesu, je pravděpodobné, že časný autofagický tok indukovaný léčbou statiny může být potenciálním mechanismem pro indukci apoptózy makrofágů infiltrujících Mullerův sval u pacientů s GO, a tím vyvolat prospěšný účinek.

Kromě možného přímého působení statinů na oko existuje možnost, že působení statinů u GO může navíc odrážet snížení cholesterolu. V nedávné průřezové studii byla tedy pozorována přímá korelace mezi hladinami celkového a LDL-cholesterolu a přítomností a aktivitou GO u neselektovaných pacientů s GD s nedávným nástupem, což naznačuje přímou souvislost mezi cholesterolem a GO. Navíc bylo zjištěno, že LDL-cholesterol je prediktorem odpovědi na léčbu. Mechanismy odpovědné za vztah mezi přítomností GO a cholesterolu mohou souviset se změněným zánětlivým stavem hypercholesterolémie. Je tedy dobře známo, že poruchy metabolismu lipidů jsou spojeny se stavem mírného až středního, systémového, chronického zánětu. Zvýšená zátěž jater volnými mastnými kyselinami, přítomnými v hyperlipemických stavech, způsobuje dysfunkci mitochondrií a endoplazmatického retikula hepatocytů, což vede k uvolňování reaktivních kyslíkových radikálů. Kromě toho může volná mastná kyselina nepřímo způsobit uvolňování prozánětlivých cytokinů, jmenovitě interleukinu-6 a tumor nekrotizujícího faktoru-α, oba se podílejí na patogenetických mechanismech GO.

Na základě těchto zjištění výzkumníci nedávno provedli fázi II, randomizovanou, otevřenou, externí oftalmologickou zaslepenou pilotní klinickou studii, aby zjistili, zda podávání statinů zvyšuje účinnost ivGC u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní JÍT. Atorvastatin zlepšil odpověď GO na ivGC u hypercholesterolemických pacientů. Účinek nesouvisel s hladinami cholesterolu, což naznačuje, že může být důsledkem přímého působení atorvastatinu. Za účelem dalšího prozkoumání této problematiky a zavedení atorvastatinu do klinické praxe byla současná fáze III, dvojitě zaslepená, multicentrická, randomizovaná, adaptivní, superiorita, bez zisku, klinická studie navržena tak, aby vyhodnotila účinky atorvastatinu na Gravesovu orbitopatii (GO ) u pacientů se středně těžkou až těžkou a aktivní GO, kteří byli podrobeni intravenózní léčbě glukokortikoidy, bez ohledu na hladiny cholesterolu.