Eine randomisierte klinische Studie zur Bewertung der Auswirkungen von Atorvastatin auf die Graves-Orbitopathie (GO): die STAGO-2-Studie (STAGO-2)

Die Basedow-Orbitopathie (GO) ist die häufigste extrathyreoidale Manifestation der Basedow-Krankheit (GD). GO beeinträchtigt die Lebensqualität der betroffenen Patienten erheblich. Die Pathogenese ist autoimmun, was eine Kreuzreaktivität gegen Antigene widerspiegelt, die von Schilddrüsenepithelzellen und orbitalen Fibroblasten geteilt werden. Sobald die Autoimmunreaktion ausgelöst wird, führt eine Reihe von molekularen Mechanismen, an denen T- und B-Zellen, Antikörper, Zytokine und oxidativer Stress beteiligt sind, zur Proliferation von Fibroblasten und zur Freisetzung von Glykosaminoglykanen, was zu den klinischen Manifestationen der Krankheit führt, nämlich Exophthalmus (oder Proptosis). , Weichteilentzündung, Diplopie und in den schwersten Fällen Sehminderung oder -verlust aufgrund von Hornhautschäden oder Kompression der Sehnerven, der sogenannten Optikusneuropathie. Basierend auf seinen klinischen Anzeichen und Symptomen wird GO als leicht, mäßig bis schwer oder schwer und aktiv oder inaktiv eingestuft, wobei letzteres Merkmal auf einer 5/7-Skala mit dem Namen Clinical Activity Score (CAS) festgelegt wird.

Die European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO), eine wissenschaftliche Gesellschaft, an der mehrere europäische Zentren beteiligt sind, darunter einige der an der vorliegenden Studie beteiligten Zentren, hat aktuelle Leitlinien für das Management von GO formuliert und veröffentlicht, auf die quer verwiesen wird das vorliegende Studienprotokoll.

Gemäß den EUGOGO-Richtlinien sind hochdosierte intravenöse (iv) Glukokortikoide (GC) (ivGC) die Erstlinienbehandlung für mittelschwere bis schwere und aktive GO. Die Anwendung von systemischen Glukokortikoiden nutzt ihre immunsuppressiven und entzündungshemmenden Wirkungen, was zu einer positiven Gesamtwirkung führt, die in verschiedenen Studien bei ~35 bis ~60 % der Patienten liegt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass das beste Verhältnis zwischen Wirksamkeit und Risiken für eine Methylprednisolon-Gesamtdosis von 4,5 g gegeben in 12 wöchentlichen Verabreichungen, sechs von 500 und sechs von 250 mg, die daher empfohlen wird.

Neben genetischen und demografischen Variablen sind Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Entwicklung von GO bei GD-Patienten bekanntermaßen eine unzureichende Kontrolle der Hyperthyreose, Radiojodbehandlung und Rauchen. In einer großen retrospektiven Studie, die an mehr als 8.000 Personen mit GD durchgeführt wurde, wurde berichtet, dass die Behandlung mit 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-Reduktase-Hemmern, besser bekannt als Statine, insbesondere Atorvastatin, mit einem um etwa 40 % reduzierten Risiko verbunden ist Entwicklung von GO bei GD-Patienten. Die Befunde wurden als Folge der entzündungshemmenden Wirkung von Statinen interpretiert, da es sich bei GO um eine autoimmune, entzündliche Erkrankung handelt. Statine beeinflussen autophagische Ereignisse und es wurde gezeigt, dass sie den Zelltod menschlicher Fibroblasten durch einen komplexen Mechanismus induzieren, der die Co-Regulation von Apoptose, Autophagie und entfalteter Proteinantwort (UPR) umfasst. Somit können Statine das GO-Risiko reduzieren, indem sie sowohl die Apoptose- als auch die Autophagie-Aktivitäten modulieren. Die molekularen Mechanismen, die Autophagie, Apoptose und ihre Wechselwirkung bestimmen, sind noch nicht vollständig geklärt, aber der Einfluss von Statinen auf diese beiden Prozesse und ihr Zusammenspiel in verschiedenen Zelltypen könnte eine neue Erklärung für ihre pleiotropen Wirkungen bei GO liefern. Shihet al. fanden eine positive Korrelation zwischen der Anzahl der Makrophagen im Muller-Muskel und dem Schweregrad der Retraktion des Oberlids und kamen zu dem Schluss, dass der Grad der Entzündungszellinfiltration des Muller-Muskels mit dem klinischen Schweregrad der Retraktion des Oberlids bei GO assoziiert ist. Da einige Statine die Lebensfähigkeit von Makrophagen in vitro durch die Induktion eines apoptotischen Prozesses stark beeinflussen, ist es plausibel, dass der frühe autophagische Fluss, der durch die Statinbehandlung induziert wird, ein potenzieller Mechanismus sein könnte, um die Apoptose von Makrophagen zu infiltrieren, die den Müller-Muskel infiltrieren, bei Patienten mit GO, wodurch ein Vorteil hervorgerufen wird Wirkung.

Neben einer möglichen direkten Wirkung von Statinen auf das Auge besteht die Möglichkeit, dass die Wirkung von Statinen bei GO zusätzlich eine Cholesterinsenkung widerspiegelt. So wurde in einer kürzlich durchgeführten Querschnittsstudie eine direkte Korrelation zwischen Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel und dem Vorhandensein und der Aktivität von GO bei unselektierten Patienten mit kürzlich aufgetretener GD beobachtet, was auf eine direkte Verbindung zwischen Cholesterin und GO hindeutet. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass LDL-Cholesterin ein Prädiktor für das Ansprechen auf die Behandlung ist. Die Mechanismen, die für die Beziehung zwischen dem Vorhandensein von GO und Cholesterin verantwortlich sind, können mit dem veränderten Entzündungszustand der Hypercholesterinämie zusammenhängen. Somit ist bekannt, dass Störungen des Lipidstoffwechsels mit einem Zustand einer leichten bis mittelschweren, systemischen, chronischen Entzündung einhergehen. Die erhöhte Belastung der Leber mit freien Fettsäuren, die bei hyperlipämischen Zuständen vorhanden ist, verursacht eine Dysfunktion der Mitochondrien und des endoplasmatischen Retikulums von Hepatozyten, was zur Freisetzung von reaktiven Sauerstoffradikalspezies führt. Darüber hinaus kann freie Fettsäure indirekt die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen bewirken, nämlich Interleukin-6 und Tumornekrosefaktor-α, die beide an den pathogenetischen Mechanismen von GO beteiligt sind.

Basierend auf diesen Ergebnissen führten die Forscher kürzlich eine randomisierte, offene, externe, augenärztlich verblindete klinische Pilotstudie der Phase II durch, um festzustellen, ob die Verabreichung von Statinen die Wirksamkeit von ivGC bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Statine erhöht GEHEN. Atorvastatin verbesserte das Ansprechen von GO auf ivGCs bei Patienten mit Hypercholesterinämie. Die Wirkung stand in keinem Zusammenhang mit dem Cholesterinspiegel, was darauf hindeutet, dass es sich um die Folge einer direkten Wirkung von Atorvastatin handeln könnte. Um dieses Problem weiter zu untersuchen und Atorvastatin in die klinische Praxis einzuführen, wurde die vorliegende doppelblinde, multizentrische, randomisierte, adaptive, nicht gewinnorientierte klinische Studie der Phase III konzipiert, um die Wirkungen von Atorvastatin auf die Graves-Orbitopathie (GO ) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer und aktiver GO, die unabhängig vom Cholesterinspiegel einer intravenösen Glukokortikoidtherapie unterzogen wurden.