En randomiserad klinisk studie för att utvärdera effekterna av atorvastatin på Graves orbitopati (GO): STAGO-2-studien (STAGO-2)

Graves orbitopati (GO) är den vanligaste extratyreoidala manifestationen av Graves sjukdom (GD). GO försämrar djupt livskvaliteten för drabbade patienter. Patogenesen är autoimmun, vilket återspeglar korsreaktivitet mot antigener som delas av sköldkörtelepitelceller och orbitala fibroblaster. När den autoimmuna reaktionen väl har initierats leder en serie molekylära mekanismer som involverar T- och B-celler, antikroppar, cytokiner och oxidativ stress till fibroblastproliferation och frisättning av glykosaminoglykaner, vilket resulterar i de kliniska manifestationerna av sjukdomen, nämligen exoftalmos (eller proptos) , mjukvävnadsinflammation, dubbelsidighet och i de allvarligaste fallen synnedsättning eller förlust på grund av hornhinneskada eller kompression av synnerverna, den så kallade optikusneuropati. Baserat på dess kliniska tecken och symtom, klassificeras GO som mild, måttlig till svår, eller svår, och aktiv eller inaktiv, varvid den senare funktionen fastställs på en 5/7-skala som heter Clinical Activity Score (CAS).

European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO), ett vetenskapligt sällskap som involverar flera europeiska centra, inklusive några av de centra som deltar i denna studie, har formulerat och publicerat uppdaterade riktlinjer för hanteringen av GO, som hänvisas till överallt. föreliggande studieprotokoll.

Enligt EUGOGO:s riktlinjer är högdos intravenösa (iv) glukokortikoider (GC) (ivGC) förstahandsbehandlingen för måttlig till svår och aktiv GO. Användningen av systemiska glukokortikoider drar fördel av deras immunsuppressiva och antiinflammatoriska verkan, vilket resulterar i en övergripande gynnsam effekt som sträcker sig från ~35 till ~60% av patienterna i olika studier. Nyligen genomförda studier har gett bevis för den bästa balansen vad gäller effektivitet/risker för en total dos av metylprednisolon på 4,5 g, som ges i 12 veckovis administreringar, sex av 500 och sex av 250 mg, vilket därför rekommenderas.

Förutom genetiska och demografiska variabler är riskfaktorer associerade med utvecklingen av GO hos GD-patienter kända för att vara otillräcklig kontroll av hypertyreos, radiojodbehandling och rökning. I en stor retrospektiv studie utförd på mer än 8 000 individer med GD rapporterades att behandling med 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzymreduktashämmare, mer kända som statiner, särskilt atorvastatin, är associerad med en ~40% minskad risk för utveckla GO hos GD-patienter. Fynden tolkades som en konsekvens av den antiinflammatoriska effekten av statiner, eftersom GO är ett autoimmunt, inflammatoriskt tillstånd. Statiner påverkar autofagiska händelser och det har visat sig att de inducerar celldöd hos mänskliga fibroblaster genom en komplex mekanism som involverar samreglering av apoptos, autofagi och ovikt proteinsvar (UPR). Således kan statiner minska GO-risken genom att modulera både apoptos- och autofagiaktiviteter. De molekylära mekanismerna som bestämmer autofagi, apoptos och deras interaktion är inte helt etablerade, men effekten av statiner på dessa två processer och deras samspel i olika celltyper kan ge en ny förklaring till deras pleiotropa effekter i GO. Shih et al. fann en positiv korrelation mellan makrofagantal i Mullers muskel och svårighetsgraden av övre ögonlocksretraktion och drog slutsatsen att graden av inflammatorisk cellinfiltration av Mullers muskel är associerad med klinisk svårighetsgrad av övre ögonlocksretraktion i GO. Eftersom vissa statiner potent påverkar makrofagernas livsduglighet in vitro genom induktionen av apoptotisk process, är det troligt att det tidiga autofagiska flödet som induceras av statinbehandling kan vara en potentiell mekanism för att inducera apoptos av Mullers muskelinfiltrerande makrofager hos patienter med GO, och därmed framkalla en fördelaktig effekt.

Förutom en möjlig direkt verkan av statiner på ögat, finns möjligheten att verkan av statiner i GO dessutom kan återspegla en sänkning av kolesterol. I en nyligen genomförd tvärsnittsstudie observerades således en direkt korrelation mellan total- och LDL-kolesterolnivåer och närvaron och aktiviteten av GO hos oselekterade patienter med en GD som nyligen debuterat, vilket tyder på en direkt koppling mellan kolesterol och GO. Dessutom visade sig LDL-kolesterol vara en prediktor för svar på behandling. De mekanismer som är ansvariga för sambandet mellan närvaron av GO och kolesterol kan vara relaterade till det förändrade inflammatoriska tillståndet av hyperkolesterolemi. Sålunda är det välkänt att störningar i lipidmetabolism är associerade med ett tillstånd av mild till måttlig, systemisk, kronisk inflammation. Den ökade belastningen av fria fettsyror på levern, närvarande i hyperlipemiska tillstånd, orsakar dysfunktion av mitokondrierna och endoplasmatiskt retikulum av hepatocyter, vilket leder till frisättning av reaktiva syreradikaler. Dessutom kan fri fettsyra indirekt orsaka frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner, nämligen interleukin-6 och tumörnekrosfaktor-α, båda involverade i de patogenetiska mekanismerna för GO.

Baserat på dessa fynd genomförde utredarna nyligen en fas II, randomiserad, öppen, extern oftalmologisk utredare-blindad, pilot, klinisk prövning, för att fastställa om administrering av statiner ökar effekten av ivGC hos patienter med måttlig till svår, aktiv GÅ. Atorvastatin förbättrade svaret av GO på ivGC hos patienter med hyperkolesterolemi. Effekten var inte relaterad till kolesterolnivåer, vilket tyder på att det kan vara konsekvensen av en direkt effekt av atorvastatin. För att undersöka denna fråga ytterligare och för att introducera atorvastatin i klinisk praxis, utformades den nuvarande fas III, dubbelblind, multicenter, randomiserad, adaptiv, överlägsenhet, ingen vinst, klinisk prövning för att utvärdera effekterna av atorvastatin på Graves' orbitopati (GO). ) hos patienter med måttlig till svår och aktiv GO som utsatts för intravenös glukokortikoidbehandling, oavsett kolesterolnivåer.