Un ensayo clínico aleatorizado para evaluar los efectos de la atorvastatina en la orbitopatía de Graves (GO): el estudio STAGO-2 (STAGO-2)

La orbitopatía de Graves (OG) es la manifestación extratiroidea más frecuente de la enfermedad de Graves (EG). GO deteriora profundamente la calidad de vida de los pacientes afectados. La patogenia es autoinmunitaria y refleja una reactividad cruzada contra antígenos compartidos por las células epiteliales tiroideas y los fibroblastos orbitarios. Una vez que se inicia la reacción autoinmune, una serie de mecanismos moleculares que involucran células T y B, anticuerpos, citocinas y estrés oxidativo conducen a la proliferación de fibroblastos y la liberación de glicosaminoglicanos, lo que da como resultado las manifestaciones clínicas de la enfermedad, a saber, exoftalmos (o proptosis). , inflamación de los tejidos blandos, diplopía y, en los casos más graves, reducción o pérdida de la vista, debido al daño de la córnea oa la compresión de los nervios ópticos, la llamada neuropatía óptica. En función de sus signos y síntomas clínicos, la GO se clasifica como leve, de moderada a grave o grave, y activa o inactiva; esta última característica se establece en una puntuación de escala de 5/7 denominada Puntuación de actividad clínica (CAS).

El Grupo Europeo de Orbitopatía de Graves (EUGOGO), una sociedad científica en la que participan varios centros europeos, incluidos algunos de los centros que participan en el presente estudio, ha formulado y publicado directrices actualizadas para el tratamiento de la GO, a la que se hace referencia en todo el mundo. el presente protocolo de estudio.

De acuerdo con las directrices de EUGOGO, las dosis altas de glucocorticoides (GC) intravenosos (iv) (ivGC) son el tratamiento de primera línea para la OG activa y de moderada a grave. El uso de glucocorticoides sistémicos se aprovecha de sus acciones inmunosupresoras y antiinflamatorias, lo que da como resultado un efecto beneficioso general que varía de ~35 a ~60% de los pacientes en varios estudios. Estudios recientes han proporcionado evidencia del mejor equilibrio en términos de eficacia/riesgos para una dosis total de metilprednisolona de 4,5 g, administrada en 12 administraciones semanales, seis de 500 y seis de 250 mg, por lo que se recomienda.

Además de las variables genéticas y demográficas, se sabe que los factores de riesgo asociados con el desarrollo de OG en pacientes con EG son el control inadecuado del hipertiroidismo, el tratamiento con yodo radiactivo y el tabaquismo. En un gran estudio retrospectivo realizado en más de 8000 personas con EG, se informó que el tratamiento con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima reductasa, mejor conocidos como estatinas, especialmente atorvastatina, está asociado con una reducción del riesgo de ~40 % de desarrollando GO en pacientes con GD. Los hallazgos se interpretaron como consecuencia de la acción antiinflamatoria de las estatinas, siendo GO una condición inflamatoria autoinmune. Las estatinas influyen en los eventos autofágicos y se ha demostrado que inducen la muerte celular de los fibroblastos humanos a través de un mecanismo complejo que implica la co-regulación de la apoptosis, la autofagia y la respuesta proteica desplegada (UPR). Por lo tanto, las estatinas pueden reducir el riesgo de OG al modular las actividades de apoptosis y autofagia. Los mecanismos moleculares que determinan la autofagia, la apoptosis y su interacción no están completamente establecidos, pero el impacto de las estatinas en estos dos procesos y su interacción en diferentes tipos de células puede proporcionar una explicación novedosa de sus efectos pleiotrópicos en GO. Shih et al. encontró una correlación positiva entre el recuento de macrófagos en el músculo de Muller y la gravedad de la retracción del párpado superior y concluyó que el grado de infiltración de células inflamatorias del músculo de Muller está asociado con la gravedad clínica de la retracción del párpado superior en GO. Debido a que algunas estatinas afectan poderosamente la viabilidad de los macrófagos in vitro a través de la inducción del proceso apoptótico, es plausible que el flujo autofágico temprano inducido por el tratamiento con estatinas pueda ser un mecanismo potencial para inducir la apoptosis de los macrófagos que se infiltran en el músculo de Muller en pacientes con GO, provocando así un efecto beneficioso. efecto.

Además de una posible acción directa de las estatinas en el ojo, existe la posibilidad de que la acción de las estatinas en GO pueda reflejar adicionalmente una reducción del colesterol. Así, en un reciente estudio transversal se observó una correlación directa entre los niveles de colesterol total y LDL y la presencia y actividad de GO en pacientes no seleccionados con EG de reciente aparición, lo que sugiere una relación directa entre colesterol y GO. Además, se encontró que el colesterol LDL es un predictor de la respuesta al tratamiento. Los mecanismos responsables de la relación entre la presencia de GO y el colesterol pueden estar relacionados con el estado inflamatorio alterado de la hipercolesterolemia. Por lo tanto, es bien sabido que los trastornos del metabolismo de los lípidos están asociados con un estado de inflamación crónica, sistémica, de leve a moderada. El aumento de la carga de ácidos grasos libres en el hígado, presente en estados hiperlipémicos, provoca disfunción de las mitocondrias y del retículo endoplásmico de los hepatocitos, lo que lleva a la liberación de especies radicales de oxígeno reactivas. Además, los ácidos grasos libres pueden causar indirectamente la liberación de citocinas proinflamatorias, a saber, la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral-α, ambos involucrados en los mecanismos patogénicos de GO.

Con base en estos hallazgos, los investigadores realizaron recientemente un ensayo clínico piloto de fase II, aleatorizado, abierto, oftalmológico externo cegado por un investigador, para determinar si la administración de estatinas aumenta la eficacia de ivGC en pacientes con enfermedad activa de moderada a grave. IR. Atorvastatin mejoró la respuesta de GO a ivGCs en pacientes hipercolesterolémicos. El efecto no estuvo relacionado con los niveles de colesterol, lo que sugiere que puede ser consecuencia de una acción directa de la atorvastatina. Para investigar más a fondo este problema e introducir la atorvastatina en la práctica clínica, se diseñó el presente ensayo clínico de Fase III, doble ciego, multicéntrico, aleatorizado, adaptativo, de superioridad, sin fines de lucro, para evaluar los efectos de la atorvastatina en la Orbitopatía de Graves (GO ) en pacientes con GO moderada a grave y activa sometidos a terapia con glucocorticoides intravenosos, independientemente de los niveles de colesterol.