Randomizowane badanie kliniczne oceniające wpływ atorwastatyny na orbitopatię Gravesa (GO): badanie STAGO-2 (STAGO-2)

Orbitopatia Gravesa-Basedowa (GO) jest najczęstszą pozatarczycową manifestacją choroby Gravesa-Basedowa (GD). GO głęboko upośledza jakość życia pacjentów dotkniętych chorobą. Patogeneza jest autoimmunologiczna, odzwierciedlająca reaktywność krzyżową z antygenami wspólnymi dla komórek nabłonka tarczycy i fibroblastów oczodołu. Po zapoczątkowaniu reakcji autoimmunologicznej szereg mechanizmów molekularnych z udziałem limfocytów T i B, przeciwciał, cytokin i stresu oksydacyjnego prowadzi do proliferacji fibroblastów i uwalniania glikozaminoglikanów, co skutkuje klinicznymi objawami choroby, a mianowicie wytrzeszczem (lub wytrzeszczem) , zapalenie tkanek miękkich, podwójne widzenie, aw najcięższych przypadkach pogorszenie lub utrata wzroku w wyniku uszkodzenia rogówki lub ucisku nerwu wzrokowego, tzw. neuropatii nerwu wzrokowego. W oparciu o kliniczne oznaki i objawy, GO jest klasyfikowana jako łagodna, umiarkowana do ciężkiej lub ciężka oraz aktywna lub nieaktywna, przy czym ta ostatnia cecha jest ustalana na podstawie wyniku w skali 5/7 o nazwie Clinical Activity Score (CAS).

European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO), stowarzyszenie naukowe zrzeszające kilka ośrodków europejskich, w tym niektóre z ośrodków biorących udział w niniejszym badaniu, sformułowało i opublikowało aktualne wytyczne dotyczące zarządzania GO, do którego odnoszą się wszystkie niniejszy protokół badania.

Zgodnie z wytycznymi EUGOGO, dożylne (iv) duże dawki glikokortykosteroidów (GC) (ivGC) są leczeniem pierwszego rzutu w umiarkowanej do ciężkiej i aktywnej GO. Zastosowanie ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów wykorzystuje ich działanie immunosupresyjne i przeciwzapalne, co daje ogólny korzystny efekt w zakresie od ~ 35 do ~ 60% pacjentów w różnych badaniach. Niedawne badania dostarczyły dowodów na najlepszą równowagę pod względem skuteczności/ryzyka dla całkowitej dawki 4,5 g metyloprednizolonu, podawanej w 12 cotygodniowych podaniach, sześciu po 500 i sześciu po 250 mg, co jest zatem zalecane.

Oprócz zmiennych genetycznych i demograficznych wiadomo, że czynnikami ryzyka związanymi z rozwojem GO u pacjentów z GD są niewystarczająca kontrola nadczynności tarczycy, leczenie jodem promieniotwórczym i palenie tytoniu. W dużym retrospektywnym badaniu przeprowadzonym na ponad 8000 osób z GD stwierdzono, że leczenie inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu, lepiej znanymi jako statyny, zwłaszcza atorwastatyną, wiąże się z ~40% zmniejszeniem ryzyka rozwoju GO u pacjentów z GD. Wyniki zinterpretowano jako konsekwencję przeciwzapalnego działania statyn, ponieważ GO jest stanem autoimmunologicznym, zapalnym. Statyny wpływają na zdarzenia autofagiczne i wykazano, że indukują śmierć komórek ludzkich fibroblastów poprzez złożony mechanizm obejmujący współregulację apoptozy, autofagii i odpowiedzi niezwiniętego białka (UPR). Zatem statyny mogą zmniejszać ryzyko GO poprzez modulowanie zarówno aktywności apoptozy, jak i autofagii. Mechanizmy molekularne, które determinują autofagię, apoptozę i ich interakcje, nie są w pełni ustalone, ale wpływ statyn na te dwa procesy i ich wzajemne oddziaływanie w różnych typach komórek może stanowić nowe wyjaśnienie ich plejotropowych efektów w GO. Shih i in. stwierdzili dodatnią korelację między liczbą makrofagów w mięśniu Mullera a nasileniem retrakcji górnej powieki i doszli do wniosku, że stopień nacieku komórek zapalnych mięśnia Mullera jest związany z kliniczną ciężkością retrakcji górnej powieki w GO. Ponieważ niektóre statyny silnie wpływają na żywotność makrofagów in vitro poprzez indukcję procesu apoptozy, jest prawdopodobne, że wczesny przepływ autofagiczny indukowany przez leczenie statynami może być potencjalnym mechanizmem indukującym apoptozę makrofagów infiltrujących mięśnie Mullera u pacjentów z GO, wywołując w ten sposób korzystne efekt.

Oprócz możliwego bezpośredniego działania statyn na oko, istnieje możliwość, że działanie statyn w GO może dodatkowo odzwierciedlać obniżenie poziomu cholesterolu. Tak więc w niedawnym badaniu przekrojowym zaobserwowano bezpośrednią korelację między poziomem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL a obecnością i aktywnością GO u niewyselekcjonowanych pacjentów z GD o niedawnym początku, co sugeruje bezpośredni związek między cholesterolem a GO. Ponadto stwierdzono, że cholesterol LDL jest predyktorem odpowiedzi na leczenie. Mechanizmy odpowiedzialne za związek między obecnością GO a cholesterolem mogą być związane ze zmienionym stanem zapalnym hipercholesterolemii. Tak więc dobrze wiadomo, że zaburzenia metabolizmu lipidów są związane ze stanem łagodnego do umiarkowanego ogólnoustrojowego, przewlekłego stanu zapalnego. Zwiększone obciążenie wątroby wolnymi kwasami tłuszczowymi, występujące w stanach hiperlipemicznych, powoduje dysfunkcję mitochondriów i retikulum endoplazmatycznego hepatocytów, prowadząc do uwolnienia reaktywnych form rodników tlenowych. Ponadto wolne kwasy tłuszczowe mogą pośrednio powodować uwalnianie cytokin prozapalnych, a mianowicie interleukiny-6 i czynnika martwicy nowotworu-α, które są zaangażowane w mechanizmy patogenetyczne GO.

Na podstawie tych ustaleń badacze przeprowadzili ostatnio pilotażowe badanie kliniczne fazy II, randomizowane, otwarte, z zewnętrzną ślepą próbą zewnętrznego okulistyki, w celu ustalenia, czy podawanie statyn zwiększa skuteczność ivGC u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich, aktywnymi IŚĆ. Atorwastatyna poprawiła odpowiedź GO na ivGC u pacjentów z hipercholesterolemią. Efekt nie był związany z poziomem cholesterolu, co sugeruje, że może być konsekwencją bezpośredniego działania atorwastatyny. Aby dokładniej zbadać ten problem i wprowadzić atorwastatynę do praktyki klinicznej, zaprojektowano obecne badanie kliniczne fazy III, podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, randomizowane, adaptacyjne, wyższości, bez zysku, w celu oceny wpływu atorwastatyny na orbitopatię Gravesa (GO). ) u pacjentów z czynną GO o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, poddanych dożylnej terapii glikokortykosteroidami, niezależnie od stężenia cholesterolu.