ガバペンチンによる自閉症スペクトラム障害の青少年のバイオマーカー主導の薬理学的治療

1. 研究計画の概要 研究者は、40 人の ASD の青年 (13 ～ 17 歳) を募集して、ガバペンチンの 8 週間の非盲検臨床試験に参加させます。 8 週間のガバペンチン治療) および目的 2 (8 週間での反応の予測因子としてのガバペンチンに対する急性反応の評価)。 以下に説明する社会的認知の臨床的測定は、目的3に対処するために取得されます（社会的認知障害の臨床的に測定可能な改善を評価するため）。

2. 臨床評価 被験者は、ASDの診断を確認するために、自閉症診断観察スケジュール（ADOS-2）および自閉症診断面接改訂版（ADI-R）で評価されます。 Ohio Autism Clinical Impressions Scale は、自閉症特有の症状の全体的な重症度を評価します。 Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID 7.0.2) は、共存する精神医学的診断を文書化するために使用されます。 Weschler Abbreviated Scales of Intelligence (WASI-2) は、IQ の評価に使用されます。 社会的認知障害は、Reading the Mind in the Eyes テスト (RMET)、Social Responsiveness Scale (SRS-2)、および Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II) 社会化サブドメインを使用して評価されます。 Aberrant Behavior Checklist, Community version (ABC) は、ASD に関連する行動測定を定量化するために使用されます。 ガバペンチンによる臨床的改善が社会的認知への影響を超えているかどうかを評価するために、他の症状ドメインも治療前および治療後に評価されます。 具体的には、反復および/または強迫行為に関する情報は、広汎性発達障害用に修正されたChildren's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS-PDD)を使用して取得されます。 ADHD評価尺度-IV（ADHD RS-IV）はADHD症状の評価に使用され、子供のうつ病評価尺度（CDRS）は抑うつ症状の評価に使用され、子供の多次元不安尺度第2版（MASC-2）は、不安関連の症状を評価するために使用されます。

   親レポートの測定 (SRS-2) や心の課題の理論 (RMET) など、ASD における社会的機能の従来の結果測定に加えて、潜在的な結果測定として開発された社会的運動協調を測定する新しい手法が使用されます。 ASDの臨床試験。 この評価には、より自然主義的な課題である ADOS-2 投与の会話課題における全身の社会的運動協調のビデオベースの分析が含まれます。 社会的運動協調の変化は、臨床試験の過程で治療に伴うGABAレベルの変化に関連して評価されます。

3. ベースライン MRI T1 および T2 強調高解像度構造イメージング (T1 および T2 強調 (MPRAGE)) が、MEsher-Garwood Point REsolved Spectroscopy Sequence (MEGA-PRESS: TE: 68 ms 、TR: 2 s) RAI にローカライズされた 4 cm x 2.5 cm x 2.5 cm ボクセルで GABA を定量化します。 イメージング セッションは、UMMS の Advanced MRI Center (AMRIC) で実施されます。このセンターには、3.0 テスラ Philips Achieva MRI 研究用スキャナー (Philips Healthcare, Best, Netherlands) と 8 要素フェーズ アレイ レシーバー SENSE ヘッド コイルがあります。

   ベースラインの MRI プロトコルは、Human Connectome (HCP) および Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) プロジェクトとのコラボレーションも活用しており、プロトコルのユーティリティを追加するために、全国的なマルチサイト研究との統合をサポートするように設計されています。 スキャン セッションには、1) 皮質および皮質下セグメンテーションのための 3D T1 強調磁化準備急速取得勾配エコー スキャン (6.5 分) が含まれます。 2) 白質病変のスクリーニングと CSF の定量化のための 3D T2 強調可変フリップ角高速スピン エコー スキャン (6 分)。 3) 白質路のセグメンテーションおよび拡散パラメータの測定のための拡散イメージング スキャン (1.5mm 等方性、b=1000; AP および PA 位相エンコードの両方で取得された 110 方向; 2 x 5 分); 4) 静止状態の fMRI スキャン (2 mm 等方性; TR 750 ms; AP、PA 位相エンコーディング; (2-5.75 分実行)。

4. GABAレベルの急性反応 ガバペンチンによる約20mg/kgのチャレンジの2時間後に2回目のMRSスキャンを行い、目的2の急性反応を得る。対象はガバペンチンの単回投与を受ける。 使用される用量は、1500 mg または 20 mg/kg のいずれか低い方を超えずに、最も近い 100 mg まで可能な最大用量を提供するように計算されます。 体重除外基準により、すべての被験者が少なくとも 17 mg/kg の用量を受けることが保証されます。 すべての被験者は、単回投与後最大4時間、副作用について監視され、観察後の副作用を報告するために、主治医に直接電話でアクセスできます（週7日24時間）。 薬物レベルを評価するための血液サンプルは、投与後できるだけ 3 時間近く採取されます。これにより、画像スキャンと採血のための臨床試験ユニットへの輸送の時間が確保されます。 これは、皮質 GABA レベルの変化を解釈する際のバイオアベイラビリティの変動を制御するために使用されます。
5. ガバペンチンの臨床試験 この研究には、ASD の DSM-5 基準を満たす 13 ～ 17 歳の 40 人の若者を対象としたガバペンチンによる 8 週間の非盲検臨床試験が含まれます。 急性ガバペンチン投与の訪問で、完全な血球数を含むベースラインの安全性検査室が取得されます。電解質、腎機能検査、肝機能検査を含む包括的な代謝パネル。そしてクレアチンキナーゼ。 ベースライン心電図も取得されます。 上記のラボは、臨床試験の 4 週目と 8 週目、またはテストの必要性を示す有害事象が発生した場合に繰り返されます。

ベースライン時および 2、4、8 週目に、次の臨床測定値が取得されます: OACIS-S、OACIS-I (ベースライン後の訪問用)。 ベースライン時および 8 週間後に、次の評価も実施されます: VABS-II、SRS-2 (過去 2 週間の症状について質問するように変更)、RMET、ABC、CY-BOCS-PDD、ADHD-RS-IV、 MASC-2、および CDRS-R。 上記の社会的運動協調のビデオテープ評価のために、ADOS-2も8週目に再投与されます。 8週目に、トラフ血清ガバペンチンレベルが得られ、潜在的な交絡因子としてのバイオアベイラビリティの変動を説明します。 8 週目に、MRS スキャンを繰り返して RAI GABA レベルを評価し、安静時の機能的 MRI スキャンも行います。