Biomarkør-drevet farmakologisk behandling af unge med autismespektrumforstyrrelse med gabapentin

1. Oversigt over forskningsplan Efterforskerne vil rekruttere 40 unge med ASD (alder 13-17) til at deltage i et 8-ugers åbent klinisk forsøg med gabapentin med omsluttende neuroimaging for at vurdere det primære resultat af mål 1 (respons af RAI GABA-niveauer på 8 ugers gabapentinbehandling) og mål 2 (evaluering af akut respons på gabapentin som en prædiktor for respons efter 8 uger). Kliniske mål for social kognition beskrevet nedenfor vil blive opnået for at imødekomme mål 3 (at vurdere for klinisk målbare forbedringer i social kognition underskud).

2. Kliniske vurderinger Forsøgspersonerne vil blive vurderet med Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) og Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) for at bekræfte diagnosen ASD. Ohio Autism Clinical Impressions Scale vil vurdere den overordnede sværhedsgrad af autismespecifikke symptomer. Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID 7.0.2) vil blive brugt til at dokumentere komorbide psykiatriske diagnoser. Weschler Abbreviated Scales of Intelligence (WASI-2) vil blive brugt til at vurdere IQ. Sociale kognitionsmangler vil blive vurderet ved hjælp af Reading the Mind in the Eyes-testen (RMET), Social Responsiveness Scale (SRS-2) og Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II) Socialization-underdomænet. Tjeklisten for afvigende adfærd, fællesskabsversion (ABC), vil blive brugt til at kvantificere adfærdsmæssige foranstaltninger forbundet med ASD. For at vurdere om kliniske forbedringer med gabapentin strækker sig ud over effekter på social kognition, vil andre symptomdomæner også blive vurderet før og efter behandling. Specifikt vil information om repetitiv og/eller tvangsmæssig adfærd blive indhentet ved brug af Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modificeret til Pervasive Developmental Disorders (CY-BOCS-PDD). ADHD Rating Scale-IV (ADHD RS-IV) vil blive brugt til at vurdere ADHD-symptomer, Children's Depression Rating Scale (CDRS) til at vurdere depressive symptomer og Multidimensional Anxiety Scale for Children, 2. udgave, (MASC-2) vil blive brugt. bruges til at vurdere angstrelaterede symptomer.

   Ud over traditionelle resultatmål for social funktionsevne i ASD, herunder forældrerapportmålinger (SRS-2) og teori om sindopgaver (RMET), vil en ny teknik til måling af social motorisk koordination blive brugt, som blev udviklet som et potentielt resultatmål i ASD kliniske forsøg. Denne vurdering involverer en videobaseret analyse af hele kroppens sociale motoriske koordination under en mere naturalistisk opgave, samtaleopgaven for en ADOS-2 administration. Ændringer i social motorisk koordination vil blive evalueret i forhold til ændringer i GABA-niveauer med behandling i løbet af det kliniske forsøg.

3. Baseline MRI T1- og T2-vægtet strukturel billeddannelse i høj opløsning (T1- og T2-vægtet (MPRAGE)) vil blive erhvervet sammen med en baseline-MRS ved hjælp af MEsher-Garwood Point REsolved Spectroscopy Sequence (MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2 s) for at kvantificere GABA i en 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm voxel lokaliseret i RAI. Billedbehandlingssessioner vil blive udført på Advanced MRI Center (AMRIC) på UMMS, som huser en 3.0 Tesla Philips Achieva MRI-forskningsscanner (Philips Healthcare, Best, Holland) og 8-element fase-array modtager SENSE hovedspole.

   Baseline MR-protokollen udnytter også samarbejder med Human Connectome (HCP) og Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) projekterne og er designet til at understøtte integration med nationale multi-site undersøgelser for at få tilføjet protokol nytte. Scanningssessionen vil omfatte 1) en 3D T1-vægtet magnetiseringsforberedt hurtig optagelsesgradient-ekkoscanning for kortikal og subkortikal segmentering (6,5 min); 2) en 3D T2-vægtet variabel vendevinkel hurtig spin-ekkoscanning til screening af hvide stoflæsioner og kvantificering af CSF (6 min); 3) en diffusionsbilledscanning til segmentering af hvide stof-kanaler og måling af diffusionsparametre (1,5 mm isotropisk, b=1000; 110 retninger opnået med både AP- og PA-fasekodning; 2 x 5 min); 4) en hviletilstand fMRI-scanning (2 mm isotropisk; TR 750 ms; AP, PA-fasekodning; (2-5,75 min løb).

4. Akut respons af GABA-niveauer En anden MRS-scanning vil blive opnået to timer efter en ca. 20 mg/kg udfordring med gabapentin for at opnå den akutte respons for mål 2. Forsøgspersonerne vil modtage en enkelt dosis gabapentin. Den anvendte dosis vil blive beregnet til at give den højest mulige dosis til nærmeste 100 mg uden at overstige 1500 mg eller 20 mg/kg, alt efter hvad der er lavere. Vægtudelukkelseskriterierne sikrer, at alle forsøgspersoner vil modtage mindst 17 mg/kg dosis. Alle forsøgspersoner vil blive overvåget for bivirkninger i op til 4 timer efter administration af enkeltdosis og vil have direkte telefonadgang til den primære investigator (24 timer/7 dage om ugen) for at rapportere eventuelle bivirkninger efter observation. En blodprøve for at vurdere lægemiddelniveauet vil blive taget så tæt på 3 timer efter administration som muligt, hvilket giver tid til billedscanning og transport til klinisk forsøgsenhed for blodudtagning. Dette vil blive brugt til at kontrollere variabiliteten i biotilgængelighed ved fortolkning af de kortikale GABA-niveauændringer.
5. Klinisk forsøg med gabapentin Studiet involverer et 8-ugers åbent klinisk forsøg med gabapentin hos 40 unge i alderen 13-17 år, som opfylder DSM-5-kriterierne for ASD. Ved det akutte doseringsbesøg med gabapentin vil der blive indhentet baseline sikkerhedslaboratorier, inklusive fuldstændig blodtælling; omfattende metabolisk panel inklusive elektrolytter, nyrefunktionstests og leverfunktionstests; og kreatinkinase. Baseline EKG vil også blive opnået. Ovenstående laboratorier vil blive gentaget i uge 4 og uge 8 af det kliniske forsøg, eller hvis der opstår bivirkninger, som indikerer behov for testning.

Ved baseline og i uge 2, 4 og 8 vil følgende kliniske mål blive opnået: OACIS-S, OACIS-I (for post-baseline besøg). Ved baseline og efter 8 uger vil følgende vurderinger også blive administreret: VABS-II, SRS-2 (modificeret til at spørge om symptomer i de foregående 2 uger), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 og CDRS-R. ADOS-2 vil også blive genadministreret i uge 8 til videooptagelsesvurdering af social motorisk koordination som beskrevet ovenfor. I uge 8 vil et laveste serum gabapentin niveau blive opnået for at tage højde for variation i biotilgængelighed som en potentiel konfunderende faktor. I uge 8 vil MRS-scanningen blive gentaget for at evaluere RAI GABA-niveauer og også inkludere en hviletilstand funktionel MR-scanning.