Biomarker-gesteuerte pharmakologische Behandlung von Jugendlichen mit Autismus-Spektrum-Störung mit Gabapentin

1. Überblick über den Forschungsplan Die Forscher werden 40 Jugendliche mit ASS (im Alter von 13-17 Jahren) rekrutieren, um an einer 8-wöchigen offenen klinischen Studie mit Gabapentin teilzunehmen, mit Rundum-Bildgebung zur Beurteilung des primären Ergebnisses von Ziel 1 (Ansprechen der RAI-GABA-Spiegel auf 8 Wochen Gabapentin-Behandlung) und Ziel 2 (Bewertung des akuten Ansprechens auf Gabapentin als Prädiktor für das Ansprechen nach 8 Wochen). Die unten beschriebenen klinischen Messungen der sozialen Kognition werden erhalten, um Ziel 3 zu adressieren (um klinisch messbare Verbesserungen bei Defiziten der sozialen Kognition zu bewerten).

2. Klinische Bewertungen Die Probanden werden mit dem Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) und Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) bewertet, um die Diagnose von ASD zu bestätigen. Die Ohio Autism Clinical Impressions Scale bewertet den Gesamtschweregrad autismusspezifischer Symptome. Das Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID 7.0.2) dient der Dokumentation komorbider psychiatrischer Diagnosen. Die abgekürzten Weschler-Intelligenzskalen (WASI-2) werden zur Bewertung des IQ verwendet. Sozialkognitionsdefizite werden mit dem Reading the Mind in the Eyes Test (RMET), der Social Responsiveness Scale (SRS-2) und der Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II) Socialization Subdomain bewertet. Die Aberrant Behavior Checklist, Community Version (ABC), wird verwendet, um Verhaltensmaßnahmen im Zusammenhang mit ASS zu quantifizieren. Um zu beurteilen, ob klinische Verbesserungen mit Gabapentin über die Auswirkungen auf die soziale Kognition hinausgehen, werden auch andere Symptomdomänen vor und nach der Behandlung bewertet. Insbesondere werden Informationen über sich wiederholende und/oder zwanghafte Verhaltensweisen unter Verwendung der Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, modifiziert für tiefgreifende Entwicklungsstörungen (CY-BOCS-PDD), erhalten. Die ADHD Rating Scale-IV (ADHD RS-IV) wird zur Beurteilung von ADHS-Symptomen, die Children's Depression Rating Scale (CDRS) zur Beurteilung von depressiven Symptomen und die Multidimensional Anxiety Scale for Children, 2nd edition, (MASC-2) verwendet verwendet, um angstbedingte Symptome zu beurteilen.

   Zusätzlich zu traditionellen Ergebnismessungen für das soziale Funktionieren bei ASD, einschließlich Elternberichtsmessungen (SRS-2) und Theory-of-Mind-Aufgaben (RMET), wird eine neuartige Technik zur Messung der sozialen motorischen Koordination verwendet, die als potenzielle Ergebnismessung in entwickelt wurde Klinische ASD-Studien. Diese Bewertung beinhaltet eine videobasierte Analyse der sozialmotorischen Ganzkörperkoordination während einer eher naturalistischen Aufgabe, der Konversationsaufgabe einer ADOS-2-Verabreichung. Änderungen in der sozialen motorischen Koordination werden in Bezug auf Änderungen der GABA-Spiegel mit der Behandlung im Verlauf der klinischen Studie bewertet.

3. Basis-MRT T1- und T2-gewichtete hochauflösende strukturelle Bildgebung (T1- und T2-gewichtet (MPRAGE)) werden zusammen mit einer Basis-MRS unter Verwendung der MEsher-Garwood Point REsolved Spectroscopy Sequence (MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2 s) zur Quantifizierung von GABA in einem 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm großen Voxel, das im RAI lokalisiert ist. Die Bildgebungssitzungen werden im Advanced MRI Center (AMRIC) der UMMS durchgeführt, das einen 3,0-Tesla-Philips Achieva-MRT-Forschungsscanner (Philips Healthcare, Best, Niederlande) und eine SENSE-Kopfspule mit 8-Element-Phasen-Array-Empfängern beherbergt.

   Das Basis-MRT-Protokoll nutzt auch die Zusammenarbeit mit den Projekten Human Connectome (HCP) und Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) und soll die Integration mit nationalen Multi-Site-Studien für zusätzlichen Protokollnutzen unterstützen. Die Scan-Sitzung umfasst 1) einen 3D-T1-gewichteten Magnetisierungs-vorbereiteten Gradienten-Echo-Scan mit schneller Erfassung für die kortikale und subkortikale Segmentierung (6,5 min); 2) ein 3D-T2-gewichteter schneller Spin-Echo-Scan mit variablem Flip-Winkel zum Screening von Läsionen der weißen Substanz und zur Quantifizierung von CSF (6 min); 3) ein Diffusionsbildgebungsscan zur Segmentierung von Trakten der weißen Substanz und Messung von Diffusionsparametern (1,5 mm isotrop, b = 1000; 110 Richtungen erfasst mit sowohl AP- als auch PA-Phasenkodierung; 2 x 5 min); 4) ein fMRI-Scan im Ruhezustand (2 mm isotrop; TR 750 ms; AP, PA-Phasencodierung; (2–5,75 min Läufe).

4. Akute Reaktion der GABA-Spiegel Ein zweiter MRS-Scan wird zwei Stunden nach einer ungefähr 20 mg/kg-Provokation mit Gabapentin durchgeführt, um die akute Reaktion für Ziel 2 zu erhalten. Die Probanden erhalten eine Einzeldosis Gabapentin. Die verwendete Dosis wird so berechnet, dass die höchstmögliche Dosis auf 100 mg genau erreicht wird, ohne 1500 mg oder 20 mg/kg zu überschreiten, je nachdem, welcher Wert niedriger ist. Das Gewichtsausschlusskriterium stellt sicher, dass alle Probanden eine Dosis von mindestens 17 mg/kg erhalten. Alle Probanden werden bis zu 4 Stunden nach Verabreichung der Einzeldosis auf Nebenwirkungen überwacht und haben direkten telefonischen Zugang zum Hauptprüfarzt (24 Stunden / 7 Tage die Woche), um alle Nebenwirkungen nach der Beobachtung zu melden. Eine Blutprobe zur Bestimmung des Arzneimittelspiegels wird so nah wie möglich 3 Stunden nach der Verabreichung entnommen, um Zeit für die Bildgebung und den Transport zur klinischen Versuchseinheit zur Blutentnahme zu lassen. Dies wird verwendet, um die Variabilität der Bioverfügbarkeit bei der Interpretation der Änderungen des kortikalen GABA-Spiegels zu kontrollieren.
5. Klinische Studie mit Gabapentin Die Studie umfasst eine 8-wöchige offene klinische Studie mit Gabapentin bei 40 Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, die die DSM-5-Kriterien für ASS erfüllen. Beim akuten Gabapentin-Dosierungsbesuch werden grundlegende Sicherheitslaborwerte erhalten, einschließlich eines vollständigen Blutbildes; umfassendes Stoffwechselpanel einschließlich Elektrolyte, Nierenfunktionstests und Leberfunktionstests; und Kreatinkinase. Das Basis-EKG wird ebenfalls erhalten. Die oben genannten Labore werden in Woche 4 und Woche 8 der klinischen Studie wiederholt oder wenn unerwünschte Ereignisse auftreten, die auf die Notwendigkeit von Tests hindeuten.

Zu Studienbeginn und in den Wochen 2, 4 und 8 werden die folgenden klinischen Messungen durchgeführt: OACIS-S, OACIS-I (für Besuche nach Studienbeginn). Zu Beginn und nach 8 Wochen werden auch die folgenden Bewertungen durchgeführt: VABS-II, SRS-2 (modifiziert, um nach Symptomen in den letzten 2 Wochen zu fragen), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 und CDRS-R. ADOS-2 wird auch in Woche 8 erneut verabreicht, um die soziale motorische Koordination wie oben beschrieben auf Videoband zu beurteilen. In Woche 8 wird ein Gabapentin-Talspiegel im Serum ermittelt, um die Variabilität der Bioverfügbarkeit als potenziellen Störfaktor zu berücksichtigen. In Woche 8 wird der MRS-Scan wiederholt, um die RAI-GABA-Spiegel zu bewerten, und umfasst auch einen funktionellen MRT-Scan im Ruhezustand.