가바펜틴을 이용한 자폐 스펙트럼 장애 청소년의 바이오마커 기반 약리학적 치료

1. 연구 계획 개요 조사관은 ASD(13-17세) 청소년 40명을 모집하여 목표 1의 주요 결과(RAI GABA 수준에 대한 RAI GABA 수준의 반응 8주간의 가바펜틴 치료) 및 목표 2(8주에서의 반응의 예측 인자로서 가바펜틴에 대한 급성 반응의 평가). 아래에 설명된 사회적 인지의 임상적 측정은 목표 3(사회적 인지 결핍의 임상적으로 측정 가능한 개선을 평가하기 위해)을 다루기 위해 얻어질 것입니다.

2. 임상 평가 피험자는 ASD 진단을 확인하기 위해 자폐 진단 관찰 일정(ADOS-2) 및 ADI-R(Autism Diagnostic Interview-Revised)로 평가됩니다. 오하이오 자폐증 임상 인상 척도는 자폐증 특정 증상의 전반적인 중증도를 평가합니다. 소아 및 청소년을 위한 미니 국제 신경정신과 인터뷰(MINI-KID 7.0.2)는 동반이환 정신과 진단을 문서화하는 데 사용됩니다. Weschler Abbreviated Scales of Intelligence(WASI-2)는 IQ를 평가하는 데 사용됩니다. 사회적 인지 결함은 눈으로 마음 읽기 테스트(RMET), 사회적 반응 척도(SRS-2) 및 Vineland 적응 행동 척도-II(VABS-II) 사회화 하위 영역을 사용하여 평가됩니다. Aberrant Behavior Checklist, 커뮤니티 버전(ABC)은 ASD와 관련된 행동 측정을 정량화하는 데 사용됩니다. 가바펜틴의 임상적 개선이 사회적 인지에 대한 효과 이상으로 확장되는지 여부를 평가하기 위해 다른 증상 영역도 치료 전후에 평가됩니다. 구체적으로, 반복적 및/또는 강박적 행동에 대한 정보는 전반적 발달 장애(CY-BOCS-PDD)를 위해 수정된 어린이 Yale-Brown 강박 척도를 사용하여 얻을 것입니다. ADHD Rating Scale-IV(ADHD RS-IV)는 ADHD 증상을 평가하는 데 사용되며, 아동 우울증 평가 척도(CDRS)는 우울 증상을 평가하는 데 사용되며, 어린이를 위한 다차원 불안 척도(MASC-2)는 불안 관련 증상을 평가하는 데 사용됩니다.

   부모 보고서 측정(SRS-2) 및 마음 작업 이론(RMET)을 포함하여 ASD의 사회적 기능에 대한 전통적인 결과 측정 외에도 잠재적인 결과 측정으로 개발된 사회적 운동 조정을 측정하는 새로운 기술이 사용됩니다. ASD 임상 시험. 이 평가에는 ADOS-2 관리의 대화 작업인 보다 자연스러운 작업 중에 전신 사회 운동 조정의 비디오 기반 분석이 포함됩니다. 사회적 운동 조정의 변화는 임상 시험 과정 동안 치료와 함께 GABA 수준의 변화와 관련하여 평가될 것입니다.

3. MEsher-Garwood Point REsolved Spectroscopy Sequence(MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2s) RAI에 국한된 4cm x 2.5cm x 2.5cm 복셀에서 GABA를 정량화합니다. 이미징 세션은 3.0 Tesla Philips Achieva MRI 연구 스캐너(Philips Healthcare, Best, Netherlands)와 8요소 위상 배열 수신기 SENSE 헤드 코일이 있는 UMMS의 Advanced MRI Center(AMRIC)에서 실시됩니다.

   기본 MRI 프로토콜은 또한 HCP(Human Connectome) 및 ABCD(Adolescent Brain Cognitive Developments) 프로젝트와의 협력을 활용하며 추가 프로토콜 유틸리티를 위해 국가 다중 사이트 연구와의 통합을 지원하도록 설계되었습니다. 스캔 세션에는 1) 피질 및 피질 하부 세분화(6.5분)를 위한 3D T1 가중 자화 준비 빠른 획득 구배 에코 스캔이 포함됩니다. 2) 백색질 병변 선별 및 CSF 정량화를 위한 3D T2 가중 가변 플립 각도 고속 스핀 에코 스캔(6분); 3) 확산 이미징 스캔, 백질 영역 분할 및 확산 매개변수 측정(1.5mm 등방성, b=1000, AP 및 PA 위상 인코딩으로 획득한 110개 방향, 2 x 5분); 4) 휴식 상태 fMRI 스캔(2mm 등방성; TR 750ms; AP, PA 위상 인코딩; (2-5.75분 실행).

4. GABA 수준의 급성 반응 두 번째 MRS 스캔은 목표 2에 대한 급성 반응을 얻기 위해 가바펜틴으로 약 20mg/kg을 투여한 후 2시간 후에 얻어집니다. 피험자는 단일 용량의 가바펜틴을 투여받습니다. 사용되는 용량은 1500mg 또는 20mg/kg 중 더 낮은 값을 초과하지 않고 가장 가까운 100mg까지 가능한 최고 용량을 제공하도록 계산됩니다. 체중 제외 기준은 모든 피험자가 최소 17mg/kg 용량을 받도록 보장합니다. 모든 피험자는 단일 용량 투여 후 최대 4시간 동안 부작용에 대해 모니터링되며 관찰 후 부작용 보고를 위해 주 조사관에게 직접 전화로 연락할 수 있습니다(주 7일 24시간). 약물 수준을 평가하기 위한 혈액 샘플은 투여 후 가능한 한 3시간 가까이에 채취하여 영상 스캔 및 채혈을 위해 임상 시험 장치로 이송할 시간을 허용합니다. 이것은 피질 GABA 수준 변화를 해석할 때 생체 이용률의 가변성을 제어하는 ​​데 사용됩니다.
5. 가바펜틴의 임상 시험 이 연구는 ASD에 대한 DSM-5 기준을 충족하는 13-17세의 청소년 40명을 대상으로 가바펜틴을 사용한 8주 공개 임상 시험을 포함합니다. 급성 가바펜틴 투약 방문 시, 전체 혈구 수를 포함하여 기준 안전성 실험실을 확보할 것입니다. 전해질, 신장 기능 검사 및 간 기능 검사를 포함한 포괄적인 대사 패널; 및 크레아틴 키나제. 기준선 EKG도 얻을 수 있습니다. 위의 실험실은 임상 시험의 4주차와 8주차에 또는 테스트가 필요한 부작용이 발생하는 경우 반복됩니다.

기준선 및 2주, 4주 및 8주차에 다음과 같은 임상적 측정이 이루어집니다: OACIS-S, OACIS-I(기준선 이후 방문용). 기준선 및 8주에 다음 평가도 시행됩니다: VABS-II, SRS-2(이전 2주 동안의 증상에 대해 묻도록 수정됨), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 및 CDRS-R. ADOS-2는 또한 위에 기술된 바와 같이 사회적 운동 협응의 비디오테이프 평가를 위해 8주째에 재투여될 것이다. 8주차에 잠재적 교란 요인으로서 생체이용률의 가변성을 설명하기 위해 최저 혈청 가바펜틴 수치를 얻을 것입니다. 8주차에 MRS 스캔을 반복하여 RAI GABA 수준을 평가하고 휴식 상태의 기능적 MRI 스캔도 포함합니다.