Farmakologická léčba dospívajících s poruchou autistického spektra gabapentinem řízená biomarkery

1. Nástin výzkumného plánu Vyšetřovatelé přijmou 40 dospívajících s ASD (ve věku 13–17 let), aby se zúčastnili 8týdenní otevřené klinické studie gabapentinu, s komplexním neurozobrazením k posouzení primárního výsledku cíle 1 (reakce hladin RAI GABA na 8 týdnů léčby gabapentinem) a Cíl 2 (vyhodnocení akutní odpovědi na gabapentin jako prediktor odpovědi po 8 týdnech). Klinická měření sociální kognice popsaná níže budou získána pro řešení cíle 3 (posouzení klinicky měřitelných zlepšení v deficitech sociální kognice).

2. Klinická hodnocení Subjekty budou hodnoceny pomocí programu Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) a Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R), aby se potvrdila diagnóza ASD. Ohio Autism Clinical Impressions Scale posoudí celkovou závažnost symptomů specifických pro autismus. K dokumentaci komorbidních psychiatrických diagnóz poslouží Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID 7.0.2). Pro hodnocení IQ bude použita Weschlerova zkrácená škála inteligence (WASI-2). Deficity sociální kognice budou hodnoceny pomocí testu Reading the Mind in the Eyes (RMET), škály sociální odezvy (SRS-2) a subdomény Vineland Adaptive Behavior Scale-II (VABS-II) Socializace. Ke kvantifikaci behaviorálních opatření spojených s ASD bude použit kontrolní seznam aberantního chování, verze pro komunitu (ABC). Aby bylo možné posoudit, zda klinická zlepšení s gabapentinem přesahují účinky na sociální kognici, budou před léčbou a po léčbě také hodnoceny další symptomové domény. Konkrétně budou informace o opakujícím se a/nebo kompulzivním chování získány pomocí dětské Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale upravené pro pervazivní vývojové poruchy (CY-BOCS-PDD). Hodnotící škála ADHD-IV (ADHD RS-IV) bude použita k posouzení příznaků ADHD, Dětská škála hodnocení deprese (CDRS) k posouzení příznaků deprese a Multidimenzionální škála úzkosti pro děti, 2. vydání, (MASC-2). používá se k hodnocení symptomů souvisejících s úzkostí.

   Kromě tradičních měřítek výsledku pro sociální fungování u ASD, včetně měření rodičovské zprávy (SRS-2) a úkolů teorie mysli (RMET), bude použita nová technika měření sociální motorické koordinace, která byla vyvinuta jako potenciální měřítko výsledku v Klinické studie ASD. Toto hodnocení zahrnuje video analýzu celotělové sociální motorické koordinace během více naturalistického úkolu, konverzačního úkolu administrace ADOS-2. Změny v sociálně motorické koordinaci budou hodnoceny ve vztahu ke změnám hladin GABA při léčbě v průběhu klinické studie.

3. Základní MRI T1- a T2-vážené strukturální zobrazení s vysokým rozlišením (T1- a T2-vážené (MPRAGE)) bude pořízeno spolu se základním MRS pomocí MEsher-Garwood Point Resolved Spectroscopy Sequence (MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2 s) pro kvantifikaci GABA ve voxelu 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm lokalizovaném v RAI. Zobrazovací relace budou prováděny v Advanced MRI Center (AMRIC) v UMMS, kde je umístěn 3,0 Tesla Philips Achieva MRI výzkumný skener (Philips Healthcare, Best, Nizozemsko) a 8prvkový fázový přijímač SENSE hlavové cívky.

   Základní protokol MRI také využívá spolupráci s projekty Human Connectome (HCP) a Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) a je navržen tak, aby podporoval integraci s národními vícemístnými studiemi pro přidanou užitečnost protokolu. Skenování bude zahrnovat 1) 3D T1-váženou magnetizaci připravenou rychlou akviziční gradientní echo sken pro kortikální a subkortikální segmentaci (6,5 min); 2) 3D T2-vážený variabilní úhel převrácení rychlého spinového echo skenu pro screening lézí bílé hmoty a kvantifikaci CSF (6 min); 3) difuzní zobrazovací sken pro segmentaci traktů bílé hmoty a měření difuzních parametrů (1,5 mm izotropní, b=1000; 110 směrů získaných s kódováním AP i PA fáze; 2 x 5 min); 4) sken fMRI v klidovém stavu (2 mm izotropní; TR 750 ms; kódování fáze AP, PA; (běhy 2-5,75 min).

4. Akutní odezva hladin GABA Druhý MRS sken bude získán dvě hodiny po expozici přibližně 20 mg/kg gabapentinu, aby se získala akutní odezva pro Cíl 2. Subjekty dostanou jednu dávku gabapentinu. Použitá dávka bude vypočítána tak, aby poskytovala nejvyšší možnou dávku s přesností na 100 mg, aniž by překročila 1500 mg nebo 20 mg/kg, podle toho, která hodnota je nižší. Kritéria pro vyloučení hmotnosti zajišťují, že všichni jedinci dostanou dávku alespoň 17 mg/kg. Všechny subjekty budou sledovány na nežádoucí účinky po dobu až 4 hodin po podání jednotlivé dávky a budou mít přímý telefonický kontakt s hlavním zkoušejícím (24 hodin / 7 dní v týdnu) pro hlášení jakýchkoli nežádoucích účinků po pozorování. Vzorek krve k posouzení hladiny léku bude odebrán co nejblíže 3 hodinám po podání, což poskytne čas na snímkování a transport do jednotky klinických studií pro odběr krve. To bude použito ke kontrole variability biologické dostupnosti při interpretaci změn kortikální hladiny GABA.
5. Klinická studie gabapentinu Tato studie zahrnuje 8týdenní otevřenou klinickou studii s gabapentinem u 40 dospívajících ve věku 13–17 let, kteří splňují kritéria DSM-5 pro ASD. Při návštěvě akutního dávkování gabapentinu budou získány základní bezpečnostní laboratoře, včetně kompletního krevního obrazu; komplexní metabolický panel včetně elektrolytů, renálních funkčních testů a jaterních funkčních testů; a kreatinkinázy. Bude také získáno základní EKG. Výše uvedené laboratoře se budou opakovat ve 4. a 8. týdnu klinického hodnocení, nebo pokud se vyskytnou nežádoucí příhody, které naznačují potřebu testování.

Ve výchozím stavu a v týdnech 2, 4 a 8 budou získána následující klinická měření: OACIS-S, OACIS-I (pro návštěvy po výchozím stavu). Na začátku a po 8 týdnech budou také provedena následující hodnocení: VABS-II, SRS-2 (upraveno tak, aby se zeptal na symptomy v předchozích 2 týdnech), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 a CDRS-R. ADOS-2 bude také znovu podán v týdnu 8 pro videokazetové hodnocení sociální motorické koordinace, jak je popsáno výše. V 8. týdnu se získá minimální hladina gabapentinu v séru, aby se zohlednila variabilita biologické dostupnosti jako potenciálního matoucího faktoru. V 8. týdnu bude MRS sken zopakován, aby se vyhodnotily hladiny RAI GABA, a také bude zahrnovat funkční MRI sken v klidovém stavu.