Farmakologiczne leczenie młodzieży z zaburzeniami ze spektrum autyzmu za pomocą gabapentyny oparte na biomarkerach

1. Zarys planu badawczego Badacze zrekrutują 40 nastolatków z ASD (w wieku 13-17 lat) do udziału w 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym gabapentyny, z neuroobrazowaniem w celu oceny głównego wyniku Celu 1 (odpowiedź poziomów RAI GABA na 8 tygodni leczenia gabapentyną) i Cel 2 (ocena ostrej odpowiedzi na gabapentynę jako predyktor odpowiedzi po 8 tygodniach). Kliniczne miary poznania społecznego opisane poniżej zostaną uzyskane w celu realizacji Celu 3 (ocena klinicznie mierzalnej poprawy deficytów poznania społecznego).

2. Ocena kliniczna Uczestnicy zostaną poddani ocenie za pomocą Harmonogramu Obserwacji Diagnostyki Autyzmu (ADOS-2) i Poprawionej Wywiadu Diagnostyki Autyzmu (ADI-R) w celu potwierdzenia diagnozy ASD. Skala Ohio Autism Clinical Impressions oceni ogólne nasilenie objawów specyficznych dla autyzmu. Mini Międzynarodowy Wywiad Neuropsychiatryczny dla Dzieci i Młodzieży (MINI-KID 7.0.2) zostanie wykorzystany do udokumentowania współistniejących diagnoz psychiatrycznych. Do oceny IQ zostaną wykorzystane Skrócone Skale Inteligencji Weschlera (WASI-2). Deficyty poznania społecznego zostaną ocenione za pomocą testu Czytanie w myślach w oczach (RMET), Skali Responsywności Społecznej (SRS-2) i subdomeny socjalizacji Vineland Adaptive Behaviour Scales-II (VABS-II). Lista kontrolna nieprawidłowego zachowania, wersja społecznościowa (ABC), zostanie wykorzystana do ilościowego określenia środków behawioralnych związanych z ASD. Aby ocenić, czy poprawa kliniczna po zastosowaniu gabapentyny wykracza poza wpływ na poznanie społeczne, przed i po leczeniu zostaną również ocenione inne obszary objawów. W szczególności informacje na temat powtarzających się i/lub kompulsywnych zachowań zostaną uzyskane za pomocą Dziecięcej Skali Obsesyjno-Kompulsyjnej Yale-Brown zmodyfikowanej pod kątem Całościowych Zaburzeń Rozwojowych (CY-BOCS-PDD). Skala oceny ADHD-IV (ADHD RS-IV) zostanie wykorzystana do oceny objawów ADHD, Dziecięca Skala Oceny Depresji (CDRS) do oceny objawów depresyjnych oraz Wielowymiarowa Skala Lęku dla Dzieci, wydanie 2, (MASC-2). służy do oceny objawów związanych z lękiem.

   Oprócz tradycyjnych miar rezultatów funkcjonowania społecznego osób z ASD, w tym miar raportu rodziców (SRS-2) i teorii zadań umysłowych (RMET), wykorzystana zostanie nowa technika pomiaru społecznej koordynacji ruchowej, która została opracowana jako potencjalna miara wyniku w Badania kliniczne ASD. Ta ocena obejmuje opartą na wideo analizę społecznej koordynacji ruchowej całego ciała podczas bardziej naturalistycznego zadania, zadania konwersacyjnego administracji ADOS-2. Zmiany w społecznej koordynacji ruchowej będą oceniane w odniesieniu do zmian poziomów GABA podczas leczenia w trakcie badania klinicznego.

3. Wykonane zostanie podstawowe obrazowanie strukturalne MRI zależne od T1 i T2 o wysokiej rozdzielczości (zależne od T1 i T2 (MPRAGE)) wraz z wyjściowym MRS przy użyciu MEshera-Garwooda Point REsolved Spectroscopy Sequence (MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2 s) do ilościowego oznaczenia GABA w wokselu 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm zlokalizowanym w RAI. Sesje obrazowania będą prowadzone w Centrum Zaawansowanego MRI (AMRIC) w UMMS, w którym znajduje się skaner badawczy Philips Achieva MRI o mocy 3,0 Tesli (Philips Healthcare, Best, Holandia) i 8-elementowy odbiornik z matrycą fazową SENSE na głowę.

   Podstawowy protokół MRI wykorzystuje również współpracę z projektami Human Connectome (HCP) i Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) i ma na celu wspieranie integracji z krajowymi badaniami wieloośrodkowymi w celu zwiększenia użyteczności protokołu. Sesja skanowania będzie obejmować 1) trójwymiarowy skan echa gradientowego z użyciem magnetyzacji T1-zależnej, przygotowany do szybkiej akwizycji w celu segmentacji korowej i podkorowej (6,5 min); 2) skan 3D T2-zależny o zmiennym kącie odwracania i szybkie echo wirowania w celu wykrycia zmian w istocie białej i oceny ilościowej płynu mózgowo-rdzeniowego (6 min); 3) skan obrazowania dyfuzyjnego, do segmentacji dróg istoty białej i pomiaru parametrów dyfuzji (1,5 mm izotropowe, b=1000; 110 kierunków uzyskanych z kodowaniem fazy zarówno AP, jak i PA; 2 x 5 min); 4) skan fMRI w stanie spoczynku (izotropowy 2 mm; TR 750 ms; kodowanie fazy AP, PA; (przebiegi 2-5,75 min).

4. Ostra odpowiedź poziomów GABA Drugi skan MRS zostanie uzyskany dwie godziny po prowokacji gabapentyną w dawce około 20 mg/kg, aby uzyskać ostrą odpowiedź dla Celu 2. Pacjenci otrzymają pojedynczą dawkę gabapentyny. Zastosowana dawka zostanie obliczona tak, aby zapewnić najwyższą możliwą dawkę z dokładnością do 100 mg, nie przekraczając 1500 mg lub 20 mg/kg, w zależności od tego, która z tych wartości jest niższa. Kryteria wykluczenia masy zapewniają, że wszyscy pacjenci otrzymają dawkę co najmniej 17 mg/kg. Wszyscy uczestnicy będą monitorowani pod kątem działań niepożądanych przez maksymalnie 4 godziny po podaniu pojedynczej dawki i będą mieli bezpośredni telefoniczny dostęp do głównego badacza (24 godziny / 7 dni w tygodniu) w celu zgłaszania wszelkich działań niepożądanych po obserwacji. Próbka krwi w celu oceny poziomu leku zostanie pobrana tak blisko 3 godzin po podaniu, jak to możliwe, dając czas na badanie obrazowe i transport do jednostki badań klinicznych w celu pobrania krwi. Zostanie to wykorzystane do kontroli zmienności biodostępności w interpretacji korowych zmian poziomu GABA.
5. Badanie kliniczne gabapentyny Badanie obejmuje 8-tygodniowe otwarte badanie kliniczne gabapentyny z udziałem 40 nastolatków w wieku 13-17 lat, którzy spełniają kryteria DSM-5 dla ASD. Podczas wizyty w nagłym przypadku dawkowania gabapentyny zostaną wykonane podstawowe badania laboratoryjne dotyczące bezpieczeństwa, w tym pełna morfologia krwi; kompleksowy panel metaboliczny, w tym elektrolity, testy czynności nerek i testy czynności wątroby; i kinazy kreatynowej. Uzyskane zostanie również podstawowe EKG. Powyższe badania laboratoryjne zostaną powtórzone w 4. i 8. tygodniu badania klinicznego lub w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wskazujących na konieczność wykonania badań.

W punkcie wyjściowym oraz w tygodniach 2, 4 i 8 zostaną uzyskane następujące pomiary kliniczne: OACIS-S, OACIS-I (w przypadku wizyt po okresie początkowym). Na początku badania i po 8 tygodniach zostaną również przeprowadzone następujące oceny: VABS-II, SRS-2 (zmodyfikowany, aby pytać o objawy z poprzednich 2 tygodni), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 i CDRS-R. ADOS-2 zostanie również ponownie podany w 8. tygodniu w celu oceny na taśmie wideo społecznej koordynacji ruchowej, jak opisano powyżej. W 8. tygodniu zostanie uzyskane minimalne stężenie gabapentyny w surowicy, aby uwzględnić zmienność biodostępności jako potencjalny czynnik zakłócający. W 8. tygodniu skan MRS zostanie powtórzony w celu oceny poziomów RAI GABA, a także obejmie funkcjonalny skan MRI w stanie spoczynku.