Biomarkördriven farmakologisk behandling av ungdomar med autismspektrumstörning med gabapentin

1. Översikt över forskningsplan Utredarna kommer att rekrytera 40 ungdomar med ASD (ålder 13-17) för att delta i en 8-veckors öppen klinisk prövning av gabapentin, med omslutande neuroimaging för att bedöma det primära resultatet av mål 1 (svar av RAI GABA-nivåer på 8 veckors gabapentinbehandling) och Mål 2 (utvärdering av akut svar på gabapentin som en prediktor för svar efter 8 veckor). Kliniska mått på social kognition som beskrivs nedan kommer att erhållas för att ta itu med mål 3 (att bedöma för kliniskt mätbara förbättringar av sociala kognitionsbrist).

2. Kliniska bedömningar Försökspersonerna kommer att bedömas med Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) och Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) för att bekräfta diagnosen ASD. Ohio Autism Clinical Impressions Scale kommer att bedöma den övergripande svårighetsgraden av autismspecifika symtom. Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID 7.0.2) kommer att användas för att dokumentera komorbida psykiatriska diagnoser. Weschler Abbreviated Scales of Intelligence (WASI-2) kommer att användas för att bedöma IQ. Sociala kognitionsbrister kommer att bedömas med hjälp av testet Reading the Mind in the Eyes (RMET), Social Responsiveness Scale (SRS-2) och Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II) Socialization underdomän. Checklistan för avvikande beteende, gemenskapsversion (ABC), kommer att användas för att kvantifiera beteendemässiga åtgärder associerade med ASD. För att bedöma om kliniska förbättringar med gabapentin sträcker sig utöver effekter på social kognition, kommer även andra symtomdomäner att bedömas före och efter behandling. Specifikt kommer information om repetitiva och/eller tvångsmässiga beteenden att erhållas med hjälp av Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modifierad för Pervasive Developmental Disorders (CY-BOCS-PDD). ADHD Rating Scale-IV (ADHD RS-IV) kommer att användas för att bedöma ADHD-symtom, Children's Depression Rating Scale (CDRS) för att bedöma depressiva symtom och Multidimensional Anxiety Scale for Children, 2:a upplagan, (MASC-2) kommer att användas används för att bedöma ångestrelaterade symtom.

   Utöver traditionella utfallsmått för socialt fungerande vid ASD, inklusive parent report measurements (SRS-2) och theory of mind tasks (RMET), kommer en ny teknik för att mäta social motorisk koordination att användas som utvecklades som ett potentiellt resultatmått i ASD kliniska prövningar. Denna bedömning involverar en videobaserad analys av hela kroppens sociala motoriska koordination under en mer naturalistisk uppgift, samtalsuppgiften för en ADOS-2-administration. Förändringar i social motorisk koordination kommer att utvärderas i relation till förändringar i GABA-nivåer med behandling under den kliniska prövningens gång.

3. Baseline MRI T1- och T2-viktad högupplöst strukturell avbildning (T1- och T2-viktad (MPRAGE)) kommer att förvärvas, tillsammans med en baslinje MRS med MEsher-Garwood Point REsolved Spectroscopy Sequence (MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2 s) för att kvantifiera GABA i en 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm voxel lokaliserad i RAI. Avbildningssessioner kommer att genomföras på Advanced MRI Center (AMRIC) vid UMMS, som rymmer en 3.0 Tesla Philips Achieva MRI-forskningsskanner (Philips Healthcare, Best, Nederländerna) och SENSE-huvudspole med 8 element fasarraymottagare.

   Baslinje-MRT-protokollet utnyttjar också samarbeten med projekten Human Connectome (HCP) och Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) och är utformat för att stödja integration med nationella multi-site-studier för extra protokollnytta. Skanningssessionen kommer att inkludera 1) en 3D T1-vägd magnetiseringsförberedd snabb insamlingsgradient ekoskanning för kortikal och subkortikal segmentering (6,5 min); 2) en 3D T2-viktad, snabb spinn-ekoscanning med variabel vändvinkel för att sålla bort vita substansskador och kvantifiering av CSF (6 min); 3) en diffusionsavbildningsskanning, för segmentering av vita substanser och mätning av diffusionsparametrar (1,5 mm isotrop, b=1000; 110 riktningar inhämtade med både AP- och PA-faskodning; 2 x 5 min); 4) en fMRI-skanning i vilotillstånd (2 mm isotropisk; TR 750 ms; AP, PA-faskodning; (2-5,75 min körningar).

4. Akut svar på GABA-nivåer En andra MRS-skanning kommer att erhållas två timmar efter en utmaning på cirka 20 mg/kg med gabapentin för att erhålla det akuta svaret för mål 2. Försökspersonerna kommer att få en engångsdos av gabapentin. Den dos som används kommer att beräknas för att ge högsta möjliga dos till närmaste 100 mg utan att överskrida 1500 mg eller 20 mg/kg, beroende på vilket som är lägst. Viktuteslutningskriterierna säkerställer att alla försökspersoner kommer att få minst 17 mg/kg dos. Alla försökspersoner kommer att övervakas med avseende på biverkningar i upp till 4 timmar efter administrering av engångsdosen och kommer att ha direkt telefonåtkomst till huvudutredaren (24 timmar/7 dagar i veckan) för rapportering av eventuella biverkningar efter observation. Ett blodprov för att bedöma läkemedelsnivån kommer att tas så nära 3 timmar efter administrering som möjligt, vilket ger tid för bildskanning och transport till klinisk prövningsenhet för blodtagning. Detta kommer att användas för att kontrollera variabiliteten i biotillgänglighet vid tolkningen av förändringar i kortikala GABA-nivåer.
5. Klinisk prövning av gabapentin Studien omfattar en 8-veckors öppen klinisk prövning med gabapentin på 40 ungdomar i åldern 13-17 år som uppfyller DSM-5-kriterierna för ASD. Vid det akuta doseringsbesöket för gabapentin kommer baslinjesäkerhetslaboratorier att inhämtas, inklusive fullständigt blodvärde; omfattande metabolisk panel inklusive elektrolyter, njurfunktionstester och leverfunktionstester; och kreatinkinas. Baslinje-EKG kommer också att erhållas. Ovanstående laborationer kommer att upprepas vid vecka 4 och vecka 8 av den kliniska prövningen, eller om biverkningar inträffar som indikerar ett behov av testning.

Vid baslinjen och vid vecka 2, 4 och 8 kommer följande kliniska mätningar att erhållas: OACIS-S, OACIS-I (för besök efter baslinjen). Vid baslinjen och vid 8 veckor kommer även följande bedömningar att ges: VABS-II, SRS-2 (modifierad för att fråga om symtom under föregående 2 veckor), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 och CDRS-R. ADOS-2 kommer också att administreras på nytt vecka 8 för videobandbedömning av social motorisk koordination enligt beskrivningen ovan. Vid vecka 8 kommer en dalnivå för gabapentin i serum att erhållas för att ta hänsyn till variationer i biotillgänglighet som en potentiell störande faktor. Vid vecka 8 kommer MRS-skanningen att upprepas för att utvärdera RAI GABA-nivåerna, och även inkludera en funktionell MRT-undersökning i vilotillstånd.