用加巴喷丁对患有自闭症谱系障碍的青少年进行生物标志物驱动的药物治疗

1. 研究计划大纲 研究人员将招募 40 名患有 ASD 的青少年（13-17 岁）参加为期 8 周的加巴喷丁开放标签临床试验，使用环绕式神经影像学来评估目标 1 的主要结果（RAI GABA 水平对8 周的加巴喷丁治疗）和目标 2（评估对加巴喷丁的急性反应作为 8 周反应的预测指标）。 将获得下述社会认知的临床测量以解决目标 3（评估社会认知缺陷的临床可测量改善）。

2. 临床评估 将使用自闭症诊断观察表 (ADOS-2) 和自闭症诊断访谈修订版 (ADI-R) 对受试者进行评估，以确认 ASD 的诊断。 俄亥俄自闭症临床印象量表将评估自闭症特定症状的总体严重程度。 儿童和青少年迷你国际神经精神病学访谈 (MINI-KID 7.0.2) 将用于记录共病精神病学诊断。 Weschler Abbreviated Scales of Intelligence (WASI-2) 将用于评估智商。 社会认知缺陷将使用 Reading the Mind in the Eyes test (RMET)、Social Responsiveness Scale (SRS-2) 和 Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II) Socialization 子域进行评估。 异常行为清单，社区版 (ABC)，将用于量化与 ASD 相关的行为措施。 为了评估加巴喷丁的临床改善是否超出了对社会认知的影响，其他症状领域也将在治疗前和治疗后进行评估。 具体而言，将使用针对广泛性发育障碍修改的儿童耶鲁-布朗强迫量表 (CY-BOCS-PDD) 获取有关重复和/或强迫行为的信息。 ADHD 评定量表-IV (ADHD RS-IV) 将用于评估 ADHD 症状，儿童抑郁评定量表 (CDRS) 用于评估抑郁症状，儿童多维焦虑量表第 2 版 (MASC-2) 将用于用于评估与焦虑有关的症状。

   除了 ASD 社会功能的传统结果测量，包括家长报告测量 (SRS-2) 和心理任务理论 (RMET)，还将使用一种测量社会运动协调的新技术，该技术被开发为潜在的结果测量ASD 临床试验。 该评估涉及在更自然的任务（ADOS-2 管理的对话任务）期间对全身社会运动协调进行基于视频的分析。 社会运动协调的变化将根据临床试验过程中 GABA 水平的变化进行评估。

3. 将获得基线 MRI T1 和 T2 加权高分辨率结构成像（T1 和 T2 加权 (MPRAGE)），以及使用 MEsher-Garwood 点分辨光谱序列（MEGA-PRESS：TE：68 毫秒）的基线 MRS , TR: 2 s) 在 RAI 中定位的 4 cm x 2.5 cm x 2.5 cm 体素中量化 GABA。 成像会议将在 UMMS 的高级 MRI 中心 (AMRIC) 进行，该中心装有 3.0 Tesla Philips Achieva MRI 研究扫描仪（Philips Healthcare，Best，Netherlands）和 8 元件相位阵列接收器 SENSE 头部线圈。

   基线 MRI 协议还利用与人类连接组 (HCP) 和青少年大脑认知发展 (ABCD) 项目的合作，旨在支持与国家多站点研究的整合，以增加协议实用性。 扫描会话将包括 1) 用于皮质和皮质下分割的 3D T1 加权磁化准备快速采集梯度回波扫描（6.5 分钟）； 2) 3D T2 加权可变翻转角快速自旋回波扫描，用于筛查白质病变和 CSF 量化（6 分钟）； 3) 弥散成像扫描，用于白质束的分割和弥散参数的测量（1.5mm 各向同性，b=1000；110 个方向同时使用 AP 和 PA 相位编码获取；2 x 5 分钟）； 4) 静息态 fMRI 扫描（2 毫米各向同性；TR 750 毫秒；AP、PA 相位编码；（2-5.75 分钟运行）。

4. GABA 水平的急性反应 在用加巴喷丁进行约 20 mg/kg 激发后两小时将进行第二次 MRS 扫描以获得目标 2 的急性反应。受试者将接受单剂量的加巴喷丁。 将计算使用的剂量以提供最接近 100 mg 的最高可能剂量，但不超过 1500 mg 或 20 mg/kg，以较低者为准。 体重排除标准确保所有受试者将接受至少 17 mg/kg 的剂量。 在单剂量给药后，将对所有受试者进行长达 4 小时的不良反应监测，并可直接通过电话联系主要研究者（每周 7 天，每天 24 小时），以报告任何观察后的不良反应。 将在给药后尽可能接近 3 小时采集血液样本以评估药物水平，以便有时间进行成像扫描并运送到临床试验单位进行抽血。 这将用于在解释皮质 GABA 水平变化时控制生物利用度的可变性。
5. 加巴喷丁的临床试验 该研究涉及一项为期 8 周的加巴喷丁开放标签临床试验，受试者为 40 名年龄在 13-17 岁且符合 ASD DSM-5 标准的青少年。 在急性加巴喷丁给药访问时，将获得基线安全实验室，包括全血细胞计数；综合代谢组，包括电解质、肾功能测试和肝功能测试；和肌酸激酶。 也将获得基线 EKG。 上述实验室将在临床试验的第 4 周和第 8 周重复，或者如果出现表明需要测试的不良事件。

在基线和第 2、4 和 8 周时，将获得以下临床测量值：OACIS-S、OACIS-I（用于基线后访视）。 在基线和 8 周时，还将进行以下评估：VABS-II、SRS-2（修改为询问前 2 周的症状）、RMET、ABC、CY-BOCS-PDD、ADHD-RS-IV、 MASC-2 和 CDRS-R。 ADOS-2 也将在第 8 周重新给药，用于社会运动协调的录像带评估，如上所述。 在第 8 周，将获得血清加巴喷丁谷水平，以解释作为潜在混杂因素的生物利用度的变异性。 在第 8 周，将重复 MRS 扫描以评估 RAI GABA 水平，还包括静息状态功能 MRI 扫描。