Tratamento farmacológico baseado em biomarcadores de adolescentes com transtorno do espectro autista com gabapentina

1. Esboço do plano de pesquisa Os investigadores recrutarão 40 adolescentes com TEA (13-17 anos) para participar de um ensaio clínico aberto de 8 semanas de gabapentina, com neuroimagem envolvente para avaliar o resultado primário do Objetivo 1 (resposta dos níveis de RAI GABA a 8 semanas de tratamento com gabapentina) e Objetivo 2 (avaliação da resposta aguda à gabapentina como preditor de resposta em 8 semanas). As medidas clínicas de cognição social descritas abaixo serão obtidas para atender ao Objetivo 3 (avaliar melhorias clinicamente mensuráveis ​​nos déficits de cognição social).

2. Avaliações clínicas Os indivíduos serão avaliados com o Esquema de Observação de Diagnóstico de Autismo (ADOS-2) e Entrevista de Diagnóstico de Autismo Revisado (ADI-R) para confirmar o diagnóstico de TEA. A Escala de Impressões Clínicas do Autismo de Ohio avaliará a gravidade geral dos sintomas específicos do autismo. A Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional para Crianças e Adolescentes (MINI-KID 7.0.2) será usada para documentar diagnósticos psiquiátricos comórbidos. As Escalas Abreviadas de Inteligência Weschler (WASI-2) serão usadas para avaliar o QI. Os déficits de cognição social serão avaliados usando o teste Reading the Mind in the Eyes (RMET), a Social Responsiveness Scale (SRS-2) e o subdomínio Socialization Scales-II de Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS-II). A Lista de Verificação de Comportamento Aberrante, versão Community (ABC), será usada para quantificar as medidas comportamentais associadas ao TEA. Para avaliar se as melhorias clínicas com gabapentina se estendem além dos efeitos na cognição social, outros domínios de sintomas também serão avaliados antes e depois do tratamento. Especificamente, informações sobre comportamentos repetitivos e/ou compulsivos serão obtidas por meio da Escala de Compulsão Obsessiva de Yale-Brown modificada para Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (CY-BOCS-PDD). A Escala IV de Avaliação do TDAH (ADHD RS-IV) será usada para avaliar os sintomas do TDAH, a Escala Infantil de Avaliação da Depressão (CDRS) para avaliar os sintomas depressivos e a Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças, 2ª edição, (MASC-2). usado para avaliar sintomas relacionados à ansiedade.

   Além das medidas de resultado tradicionais para o funcionamento social em TEA, incluindo medidas de relatório dos pais (SRS-2) e tarefas de teoria da mente (RMET), será usada uma nova técnica de medição da coordenação motora social que foi desenvolvida como uma medida de resultado potencial em Ensaios clínicos de TEA. Esta avaliação envolve uma análise baseada em vídeo da coordenação motora social de todo o corpo durante uma tarefa mais naturalista, a tarefa de conversação de uma administração ADOS-2. As alterações na coordenação motora social serão avaliadas em relação às alterações nos níveis de GABA com o tratamento ao longo do ensaio clínico.

3. As imagens estruturais de alta resolução ponderadas em T1 e T2 da linha de base (ponderadas em T1 e T2 (MPRAGE)) serão adquiridas, juntamente com uma MRS da linha de base usando MEsher-Garwood Point REsolved Spectroscopy Sequence (MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2 s) para quantificar o GABA em um voxel de 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm localizado no RAI. As sessões de imagem serão conduzidas no Advanced MRI Center (AMRIC) no UMMS, que abriga um scanner de pesquisa de ressonância magnética 3.0 Tesla Philips Achieva (Philips Healthcare, Best, Holanda) e um receptor de matriz de fase de 8 elementos SENSE.

   O protocolo de linha de base MRI também aproveita as colaborações com os projetos Human Connectome (HCP) e Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) e foi projetado para oferecer suporte à integração com estudos nacionais em vários locais para maior utilidade do protocolo. A sessão de varredura incluirá 1) uma varredura de gradiente de aquisição rápida preparada por magnetização ponderada em 3D T1 para segmentação cortical e subcortical (6,5 min); 2) uma varredura rápida de spin eco de ângulo variável ponderada em T2 3D para triagem de lesões de substância branca e quantificação de LCR (6 min); 3) uma varredura de imagem de difusão, para segmentação de tratos de substância branca e medição de parâmetros de difusão (1,5 mm isotrópico, b = 1000; 110 direções adquiridas com codificação de fase AP e PA; 2 x 5 min); 4) uma varredura de fMRI em estado de repouso (2 mm isotrópico; TR 750 ms; AP, codificação de fase PA; (corridas de 2 a 5,75 min).

4. Resposta aguda dos níveis de GABA Uma segunda varredura MRS será obtida duas horas após um desafio de aproximadamente 20 mg/kg com gabapentina para obter a resposta aguda para o Objetivo 2. Os indivíduos receberão uma dose única de gabapentina. A dose utilizada será calculada para fornecer a dose mais alta possível até os 100 mg mais próximos, sem exceder 1.500 mg ou 20 mg/kg, o que for menor. Os critérios de exclusão de peso garantem que todos os indivíduos receberão pelo menos 17 mg/kg de dose. Todos os indivíduos serão monitorados quanto a efeitos adversos por até 4 horas após a administração da dose única e terão acesso telefônico direto ao investigador principal (24 horas/7 dias por semana) para relatar quaisquer efeitos adversos pós-observação. Uma amostra de sangue para avaliar o nível do medicamento será coletada o mais próximo possível de 3 horas após a administração, permitindo tempo para varredura de imagem e transporte para a unidade de ensaios clínicos para coleta de sangue. Isso será usado para controlar a variabilidade na biodisponibilidade na interpretação das alterações nos níveis corticais de GABA.
5. Ensaio clínico de gabapentina O estudo envolve um ensaio clínico aberto de 8 semanas com gabapentina em 40 adolescentes de 13 a 17 anos que atendem aos critérios do DSM-5 para TEA. Na visita de dosagem aguda de gabapentina, serão obtidos exames laboratoriais de segurança de linha de base, incluindo hemograma completo; painel metabólico abrangente, incluindo eletrólitos, testes de função renal e testes de função hepática; e creatina quinase. O EKG basal também será obtido. Os exames laboratoriais acima serão repetidos na semana 4 e na semana 8 do ensaio clínico, ou se ocorrerem eventos adversos que indiquem a necessidade de testes.

Na linha de base e nas semanas 2, 4 e 8, as seguintes medidas clínicas serão obtidas: OACIS-S, OACIS-I (para visitas pós-linha de base). No início e em 8 semanas, as seguintes avaliações também serão administradas: VABS-II, SRS-2 (modificado para perguntar sobre sintomas nas 2 semanas anteriores), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 e CDRS-R. O ADOS-2 também será readministrado na semana 8 para avaliação da coordenação motora social conforme descrito acima. Na semana 8, um nível mínimo de gabapentina sérica será obtido para contabilizar a variabilidade na biodisponibilidade como um potencial fator de confusão. Na semana 8, a varredura de MRS será repetida para avaliar os níveis de RAI GABA e também incluir uma varredura de ressonância magnética funcional em estado de repouso.