Фармакологическое лечение подростков с расстройством аутистического спектра с помощью габапентина, основанное на биомаркерах

1. План исследования Исследователи наберут 40 подростков с РАС (возраст 13-17 лет) для участия в 8-недельном открытом клиническом исследовании габапентина с круговой нейровизуализацией для оценки основного результата Цели 1 (реакция уровней RAI GABA на 8 недель лечения габапентином) и цель 2 (оценка острого ответа на габапентин как предиктор ответа через 8 недель). Клинические показатели социального познания, описанные ниже, будут получены для достижения Цели 3 (для оценки клинически измеримых улучшений дефицита социального познания).

2. Клинические оценки Субъекты будут оцениваться с помощью Графика наблюдения за диагностикой аутизма (ADOS-2) и Пересмотренного опроса по диагностике аутизма (ADI-R) для подтверждения диагноза РАС. Шкала клинических впечатлений от аутизма штата Огайо оценивает общую тяжесть симптомов, характерных для аутизма. Мини-международное нейропсихиатрическое интервью для детей и подростков (MINI-KID 7.0.2) будет использоваться для документирования сопутствующих психиатрических диагнозов. Для оценки IQ будут использоваться сокращенные шкалы интеллекта Вешлера (WASI-2). Дефицит социального познания будет оцениваться с использованием теста «Чтение мыслей глазами» (RMET), шкалы социальной реакции (SRS-2) и подобласти социализации Шкалы адаптивного поведения Вайнленда-II (VABS-II). Контрольный список аберрантного поведения, версия сообщества (ABC), будет использоваться для количественной оценки поведенческих показателей, связанных с РАС. Чтобы оценить, выходят ли клинические улучшения с габапентином за рамки влияния на социальное познание, также будут оцениваться другие домены симптомов до и после лечения. В частности, информация о повторяющемся и/или компульсивном поведении будет получена с использованием детской обсессивно-компульсивной шкалы Йеля-Брауна, модифицированной для первазивных расстройств развития (CY-BOCS-PDD). Оценочная шкала СДВГ-IV (СДВГ RS-IV) будет использоваться для оценки симптомов СДВГ, Детская шкала оценки депрессии (CDRS) для оценки симптомов депрессии и Многомерная шкала тревожности для детей, 2-е издание (MASC-2). используется для оценки симптомов, связанных с тревогой.

   В дополнение к традиционным показателям результатов социального функционирования при РАС, в том числе показателям родительского отчета (SRS-2) и задачам теории ума (RMET), будет использоваться новый метод измерения социальной моторной координации, который был разработан в качестве потенциального показателя результатов в Клинические испытания РАС. Эта оценка включает видеоанализ социальной моторной координации всего тела во время более естественного задания, разговорного задания администрации ADOS-2. Изменения социальной двигательной координации будут оцениваться по отношению к изменениям уровня ГАМК при лечении в ходе клинического испытания.

3. Базовая МРТ-Т1- и Т2-взвешенная структурная визуализация с высоким разрешением (Т1- и Т2-взвешенная (MPRAGE)) будет получена вместе с базовой МРС с использованием последовательности спектроскопии с разрешением точки МЕшера-Гарвуда (MEGA-PRESS: TE: 68 мс). , TR: 2 с) для количественного определения ГАМК в вокселе 4 см x 2,5 см x 2,5 см, локализованном в RAI. Сеансы визуализации будут проводиться в Усовершенствованном центре МРТ (AMRIC) в UMMS, в котором находится исследовательский МРТ-сканер Philips Achieva мощностью 3,0 Тесла (Philips Healthcare, Best, Нидерланды) и головная катушка SENSE с 8-элементным приемником с фазовой решеткой.

   Базовый протокол МРТ также использует сотрудничество с проектами Human Connectome (HCP) и Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) и предназначен для поддержки интеграции с национальными многоцентровыми исследованиями для дополнительной полезности протокола. Сеанс сканирования будет включать 1) трехмерное Т1-взвешенное намагниченное быстрое градиентное эхо-сканирование для корковой и подкорковой сегментации (6,5 мин); 2) 3D Т2-взвешенное быстрое спиновое эхо-сканирование с переменным углом переворота для скрининга поражений белого вещества и количественного определения спинномозговой жидкости (6 мин); 3) сканирование диффузионной визуализации для сегментации трактов белого вещества и измерения параметров диффузии (1,5 мм изотропно, b = 1000; 110 направлений, полученных с кодированием фаз AP и PA; 2 x 5 мин); 4) фМРТ-сканирование в состоянии покоя (2 мм изотропное; TR 750 мс; фазовое кодирование AP, PA; (2-5,75 мин прогонов).

4. Острый ответ уровней ГАМК Второе сканирование MRS будет получено через два часа после введения приблизительно 20 мг/кг габапентина для получения острого ответа для цели 2. Субъекты получат однократную дозу габапентина. Используемая доза будет рассчитываться так, чтобы обеспечить максимально возможную дозу с точностью до 100 мг, не превышая 1500 мг или 20 мг/кг, в зависимости от того, что меньше. Критерии исключения веса гарантируют, что все субъекты получат дозу не менее 17 мг/кг. Все субъекты будут находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов в течение 4 часов после введения разовой дозы и будут иметь прямой телефонный доступ к главному исследователю (24 часа / 7 дней в неделю) для сообщения о любых побочных эффектах после наблюдения. Образец крови для оценки уровня препарата будет взят как можно ближе к 3 часам после введения, что даст время для сканирования изображений и транспортировки в отделение клинических испытаний для забора крови. Это будет использоваться для контроля вариабельности биодоступности при интерпретации изменений уровня ГАМК в коре головного мозга.
5. Клинические испытания габапентина Исследование включает 8-недельное открытое клиническое исследование габапентина с участием 40 подростков в возрасте 13-17 лет, которые соответствуют критериям DSM-5 для РАС. Во время острого визита для дозирования габапентина будут получены исходные лабораторные данные по безопасности, включая общий анализ крови; комплексная метаболическая панель, включая электролиты, тесты функции почек и тесты функции печени; и креатинкиназа. Также будет снята исходная ЭКГ. Вышеуказанные лабораторные исследования будут повторены на 4-й и 8-й неделе клинического испытания или в случае возникновения нежелательных явлений, указывающих на необходимость тестирования.

На исходном уровне и на неделе 2, 4 и 8 будут получены следующие клинические показатели: OACIS-S, OACIS-I (для посещений после исходного уровня). На исходном уровне и через 8 недель также будут проводиться следующие оценки: VABS-II, SRS-2 (модифицировано, чтобы спросить о симптомах в предыдущие 2 недели), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 и CDRS-R. ADOS-2 также будет повторно введен на 8-й неделе для видеозаписи оценки социальной моторной координации, как описано выше. На 8-й неделе будет получен минимальный уровень габапентина в сыворотке, чтобы учесть вариабельность биодоступности как потенциальный смешанный фактор. На 8 неделе сканирование MRS будет повторено для оценки уровней RAI GABA, а также будет включать функциональное МРТ в состоянии покоя.