Traitement pharmacologique axé sur les biomarqueurs des adolescents atteints de troubles du spectre autistique avec la gabapentine

1. Aperçu du plan de recherche Les chercheurs recruteront 40 adolescents atteints de TSA (âgés de 13 à 17 ans) pour participer à un essai clinique ouvert de 8 semaines sur la gabapentine, avec une neuroimagerie enveloppante pour évaluer le résultat principal de l'objectif 1 (réponse des niveaux de RAI GABA à 8 semaines de traitement à la gabapentine) et Objectif 2 (évaluation de la réponse aiguë à la gabapentine comme prédicteur de la réponse à 8 semaines). Les mesures cliniques de la cognition sociale décrites ci-dessous seront obtenues pour répondre à l'objectif 3 (évaluer les améliorations cliniquement mesurables des déficits de la cognition sociale).

2. Évaluations cliniques Les sujets seront évalués avec l'Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) et l'Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) pour confirmer le diagnostic de TSA. L'Ohio Autism Clinical Impressions Scale évaluera la gravité globale des symptômes spécifiques à l'autisme. Le Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID 7.0.2) sera utilisé pour documenter les diagnostics psychiatriques comorbides. Les échelles abrégées d'intelligence de Weschler (WASI-2) seront utilisées pour évaluer le QI. Les déficits de la cognition sociale seront évalués à l'aide du test Reading the Mind in the Eyes (RMET), de l'échelle de réactivité sociale (SRS-2) et du sous-domaine de socialisation Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II). La liste de contrôle des comportements aberrants, version communautaire (ABC), sera utilisée pour quantifier les mesures comportementales associées aux TSA. Pour évaluer si les améliorations cliniques avec la gabapentine s'étendent au-delà des effets sur la cognition sociale, d'autres domaines de symptômes seront également évalués avant et après le traitement. Plus précisément, les informations sur les comportements répétitifs et/ou compulsifs seront obtenues à l'aide de l'échelle obsessive compulsive de Yale-Brown pour enfants modifiée pour les troubles envahissants du développement (CY-BOCS-PDD). L'échelle d'évaluation du TDAH-IV (ADHD RS-IV) sera utilisée pour évaluer les symptômes du TDAH, l'échelle d'évaluation de la dépression des enfants (CDRS) pour évaluer les symptômes dépressifs et l'échelle d'anxiété multidimensionnelle pour les enfants, 2e édition, (MASC-2) sera utilisé pour évaluer les symptômes liés à l'anxiété.

   En plus des mesures de résultat traditionnelles pour le fonctionnement social dans les TSA, y compris les mesures de rapport parental (SRS-2) et les tâches de théorie de l'esprit (RMET), une nouvelle technique de mesure de la coordination motrice sociale sera utilisée qui a été développée comme mesure de résultat potentielle dans Essais cliniques sur les TSA. Cette évaluation implique une analyse vidéo de la coordination motrice sociale du corps entier lors d'une tâche plus naturaliste, la tâche de conversation d'une administration ADOS-2. Les changements dans la coordination motrice sociale seront évalués par rapport aux changements dans les niveaux de GABA avec le traitement au cours de l'essai clinique.

3. L'imagerie structurelle haute résolution pondérée en T1 et T2 par IRM de base (pondérée en T1 et T2 (MPRAGE)) sera acquise, ainsi qu'une IRM de base à l'aide de la séquence de spectroscopie résolue MEsher-Garwood Point (MEGA-PRESS : TE : 68 ms , TR : 2 s) pour quantifier le GABA dans un voxel de 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm localisé dans le RAI. Les sessions d'imagerie seront menées au Centre d'IRM avancé (AMRIC) de l'UMMS, qui abrite un scanner de recherche IRM Philips Achieva de 3,0 Tesla (Philips Healthcare, Best, Pays-Bas) et une bobine de tête SENSE de récepteur à réseau de phase à 8 éléments.

   Le protocole d'IRM de base s'appuie également sur des collaborations avec les projets Human Connectome (HCP) et Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) et est conçu pour prendre en charge l'intégration avec des études multi-sites nationales pour une utilité de protocole supplémentaire. La session d'analyse comprendra 1) une analyse d'écho de gradient d'acquisition rapide pondérée en T1 pondérée en T1 pour la segmentation corticale et sous-corticale (6,5 min); 2) une échographie de spin rapide à angle de basculement variable pondérée en T2 3D pour le dépistage des lésions de la substance blanche et la quantification du LCR (6 min) ; 3) un balayage d'imagerie de diffusion, pour la segmentation des voies de matière blanche et la mesure des paramètres de diffusion (1,5 mm isotrope, b = 1000 ; 110 directions acquises avec le codage de phase AP et PA ; 2 x 5 min) ; 4) une IRMf à l'état de repos (2 mm isotrope ; TR 750 ms ; AP, codage de phase PA ; (2 à 5,75 min d'exécution).

4. Réponse aiguë des niveaux de GABA Une deuxième analyse MRS sera obtenue deux heures après une provocation d'environ 20 mg/kg avec de la gabapentine pour obtenir la réponse aiguë pour l'objectif 2. Les sujets recevront une dose unique de gabapentine. La dose utilisée sera calculée pour fournir la dose la plus élevée possible à 100 mg près sans dépasser 1500 mg ou 20 mg/kg, selon la valeur la plus faible. Les critères d'exclusion de poids garantissent que tous les sujets recevront au moins une dose de 17 mg/kg. Tous les sujets seront surveillés pour les effets indésirables jusqu'à 4 heures après l'administration de la dose unique et auront un accès téléphonique direct à l'investigateur principal (24 heures/7 jours par semaine) pour signaler tout effet indésirable post-observation. Un échantillon de sang pour évaluer le niveau de médicament sera prélevé aussi près que possible de 3 heures après l'administration, ce qui laissera du temps pour l'imagerie et le transport vers l'unité d'essais cliniques pour le prélèvement sanguin. Cela sera utilisé pour contrôler la variabilité de la biodisponibilité dans l'interprétation des changements de niveau cortical de GABA.
5. Essai clinique de la gabapentine L'étude comprend un essai clinique ouvert de 8 semaines avec la gabapentine chez 40 adolescents âgés de 13 à 17 ans qui répondent aux critères du DSM-5 pour les TSA. Lors de la visite de dosage aigu de la gabapentine, les laboratoires de sécurité de base seront obtenus, y compris la numération globulaire complète ; panel métabolique complet comprenant les électrolytes, les tests de la fonction rénale et les tests de la fonction hépatique ; et la créatine kinase. Un ECG de base sera également obtenu. Les laboratoires ci-dessus seront répétés à la semaine 4 et à la semaine 8 de l'essai clinique, ou en cas d'événements indésirables indiquant la nécessité de tests.

Au départ et aux semaines 2, 4 et 8, les mesures cliniques suivantes seront obtenues : OACIS-S, OACIS-I (pour les visites après le départ). Au départ et à 8 semaines, les évaluations suivantes seront également administrées : VABS-II, SRS-2 (modifié pour poser des questions sur les symptômes des 2 semaines précédentes), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 et CDRS-R. ADOS-2 sera également ré-administré à la semaine 8 pour l'évaluation sur bande vidéo de la coordination motrice sociale comme décrit ci-dessus. À la semaine 8, un niveau de gabapentine sérique minimal sera obtenu pour tenir compte de la variabilité de la biodisponibilité en tant que facteur de confusion potentiel. À la semaine 8, l'analyse MRS sera répétée pour évaluer les niveaux de RAI GABA, et comprendra également une IRM fonctionnelle à l'état de repos.