Trattamento farmacologico guidato da biomarcatori di adolescenti con disturbo dello spettro autistico con gabapentin

1. Schema del piano di ricerca Gli investigatori recluteranno 40 adolescenti con ASD (età 13-17) per partecipare a uno studio clinico in aperto di 8 settimane di gabapentin, con neuroimaging avvolgente per valutare l'esito primario dell'obiettivo 1 (risposta dei livelli di RAI GABA a 8 settimane di trattamento con gabapentin) e Obiettivo 2 (valutazione della risposta acuta a gabapentin come predittore di risposta a 8 settimane). Le misure cliniche della cognizione sociale descritte di seguito saranno ottenute per affrontare l'obiettivo 3 (valutare miglioramenti clinicamente misurabili nei deficit di cognizione sociale).

2. Valutazioni cliniche I soggetti saranno valutati con l'Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) e l'Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) per confermare la diagnosi di ASD. La Ohio Autism Clinical Impressions Scale valuterà la gravità complessiva dei sintomi specifici dell'autismo. La Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID 7.0.2) sarà utilizzata per documentare le diagnosi psichiatriche in comorbidità. La Weschler Abbreviated Scales of Intelligence (WASI-2) verrà utilizzata per valutare il QI. I deficit cognitivi sociali saranno valutati utilizzando il test Reading the Mind in the Eyes (RMET), la Social Responsiveness Scale (SRS-2) e il sottodominio di socializzazione Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II). La lista di controllo del comportamento aberrante, versione comunitaria (ABC), verrà utilizzata per quantificare le misure comportamentali associate all'ASD. Per valutare se i miglioramenti clinici con il gabapentin si estendano oltre gli effetti sulla cognizione sociale, verranno valutati anche altri domini dei sintomi prima e dopo il trattamento. Nello specifico, le informazioni sui comportamenti ripetitivi e/o compulsivi saranno ottenute utilizzando la scala ossessivo-compulsiva Yale-Brown dei bambini modificata per i disturbi pervasivi dello sviluppo (CY-BOCS-PDD). La ADHD Rating Scale-IV (ADHD RS-IV) sarà utilizzata per valutare i sintomi dell'ADHD, la Children's Depression Rating Scale (CDRS) per valutare i sintomi depressivi e la Multidimensional Anxiety Scale for Children, 2nd edition, (MASC-2) sarà utilizzato per valutare i sintomi correlati all'ansia.

   Oltre alle tradizionali misure di esito per il funzionamento sociale nell'ASD, comprese le misure di relazione dei genitori (SRS-2) e la teoria dei compiti mentali (RMET), verrà utilizzata una nuova tecnica di misurazione della coordinazione motoria sociale che è stata sviluppata come potenziale misura di esito in Studi clinici ASD. Questa valutazione prevede un'analisi basata su video della coordinazione motoria sociale di tutto il corpo durante un'attività più naturalistica, l'attività di conversazione di un'amministrazione ADOS-2. I cambiamenti nella coordinazione motoria sociale saranno valutati in relazione ai cambiamenti nei livelli di GABA con il trattamento nel corso della sperimentazione clinica.

3. Verrà acquisito l'imaging strutturale ad alta risoluzione pesato in T1 e T2 di base (T1 e T2 (MPRAGE)), insieme a un MRS di base utilizzando la sequenza di spettroscopia MEsher-Garwood Point REsolved (MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2 s) per quantificare il GABA in un voxel di 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm localizzato nella RAI. Le sessioni di imaging saranno condotte presso l'Advanced MRI Center (AMRIC) presso l'UMMS, che ospita uno scanner di ricerca MRI Philips Achieva da 3.0 Tesla (Philips Healthcare, Best, Paesi Bassi) e una bobina per la testa SENSE del ricevitore phase-array a 8 elementi.

   Il protocollo MRI di base sfrutta anche le collaborazioni con i progetti Human Connectome (HCP) e Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) ed è progettato per supportare l'integrazione con studi multisito nazionali per una maggiore utilità del protocollo. La sessione di scansione includerà 1) una scansione di eco gradiente di acquisizione rapida preparata per la magnetizzazione T1 3D per la segmentazione corticale e sottocorticale (6,5 min); 2) un'eco-scansione 3D con angolo di rotazione variabile pesata in T2 per lo screening delle lesioni della sostanza bianca e la quantificazione del liquido cerebrospinale (6 min); 3) una scansione di imaging di diffusione, per la segmentazione dei tratti di materia bianca e la misurazione dei parametri di diffusione (1,5 mm isotropo, b=1000; 110 direzioni acquisite con codifica di fase AP e PA; 2 x 5 min); 4) una scansione fMRI in stato di riposo (2 mm isotropo; TR 750 ms; codifica di fase AP, PA; (2-5,75 min corse).

4. Risposta acuta dei livelli di GABA Una seconda scansione MRS sarà ottenuta due ore dopo una sfida di circa 20 mg/kg con gabapentin per ottenere la risposta acuta per l'obiettivo 2. I soggetti riceveranno una singola dose di gabapentin. La dose utilizzata sarà calcolata per fornire la dose più alta possibile con l'approssimazione di 100 mg senza superare 1500 mg o 20 mg/kg, qualunque sia il più basso. I criteri di esclusione del peso assicurano che tutti i soggetti ricevano una dose di almeno 17 mg/kg. Tutti i soggetti saranno monitorati per gli effetti avversi fino a 4 ore dopo la somministrazione della singola dose e avranno accesso telefonico diretto al ricercatore principale (24 ore/7 giorni alla settimana) per la segnalazione di eventuali effetti avversi post-osservazione. Un campione di sangue per valutare il livello del farmaco verrà prelevato il più vicino possibile a 3 ore dopo la somministrazione, consentendo il tempo necessario per la scansione delle immagini e il trasporto all'unità di sperimentazione clinica per il prelievo di sangue. Questo sarà utilizzato per controllare la variabilità della biodisponibilità nell'interpretazione dei cambiamenti del livello di GABA corticale.
5. Studio clinico di Gabapentin Lo studio prevede uno studio clinico in aperto di 8 settimane con gabapentin in 40 adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni che soddisfano i criteri DSM-5 per ASD. Alla visita per la somministrazione acuta di gabapentin, verranno ottenuti i laboratori di sicurezza di base, incluso l'emocromo completo; pannello metabolico completo comprendente elettroliti, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica; e creatina chinasi. Sarà ottenuto anche l'ECG di base. I laboratori di cui sopra verranno ripetuti alla settimana 4 e alla settimana 8 della sperimentazione clinica o se si verificano eventi avversi che indicano la necessità di test.

Al basale e alle settimane 2, 4 e 8, saranno ottenute le seguenti misurazioni cliniche: OACIS-S, OACIS-I (per le visite post-basale). Al basale e a 8 settimane, verranno somministrate anche le seguenti valutazioni: VABS-II, SRS-2 (modificato per chiedere informazioni sui sintomi nelle 2 settimane precedenti), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 e CDRS-R. ADOS-2 sarà anche risomministrato alla settimana 8 per la valutazione su videocassetta della coordinazione motoria sociale come descritto sopra. Alla settimana 8, sarà ottenuto un livello minimo di gabapentin sierico per tenere conto della variabilità della biodisponibilità come potenziale fattore di confusione. Alla settimana 8, la scansione MRS verrà ripetuta per valutare i livelli di RAI GABA e includerà anche una scansione MRI funzionale a riposo.