Biomarkørdrevet farmakologisk behandling av ungdom med autismespektrumforstyrrelse med gabapentin

1. Oversikt over forskningsplan Etterforskerne vil rekruttere 40 ungdommer med ASD (alder 13-17) til å delta i en 8-ukers åpen klinisk utprøving av gabapentin, med nevroavbildning for å vurdere det primære resultatet av mål 1 (respons av RAI GABA-nivåer på 8 uker med gabapentinbehandling) og Mål 2 (evaluering av akutt respons på gabapentin som en prediktor for respons ved 8 uker). Kliniske mål på sosial kognisjon beskrevet nedenfor vil bli innhentet for å adressere mål 3 (å vurdere for klinisk målbare forbedringer i sosial kognisjonsmangel).

2. Kliniske vurderinger Forsøkspersonene vil bli vurdert med Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) og Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) for å bekrefte diagnosen ASD. Ohio Autism Clinical Impressions Scale vil vurdere den generelle alvorlighetsgraden av autismespesifikke symptomer. Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID 7.0.2) vil bli brukt til å dokumentere komorbide psykiatriske diagnoser. Weschler Abbreviated Scales of Intelligence (WASI-2) vil bli brukt til å vurdere IQ. Sosiale kognisjonsmangler vil bli vurdert ved å bruke Reading the Mind in the Eyes-testen (RMET), Social Responsiveness Scale (SRS-2) og Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II) Socialization-underdomenet. Sjekklisten for avvikende atferd, fellesskapsversjon (ABC), vil bli brukt til å kvantifisere atferdsmål knyttet til ASD. For å vurdere om kliniske forbedringer med gabapentin strekker seg utover effekter på sosial kognisjon, vil andre symptomdomener også bli vurdert før og etter behandling. Spesifikt vil informasjon om repeterende og/eller tvangsmessig atferd innhentes ved å bruke Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modifisert for gjennomgripende utviklingsforstyrrelser (CY-BOCS-PDD). ADHD Rating Scale-IV (ADHD RS-IV) vil bli brukt til å vurdere ADHD-symptomer, Children's Depression Rating Scale (CDRS) for å vurdere depressive symptomer og Multidimensional Anxiety Scale for Children, 2. utgave, (MASC-2) vil bli brukt. brukes til å vurdere angstrelaterte symptomer.

   I tillegg til tradisjonelle utfallsmål for sosial fungering ved ASD, inkludert foreldrerapportmål (SRS-2) og teori om tankeoppgaver (RMET), vil en ny teknikk for måling av sosial motorisk koordinasjon bli brukt som ble utviklet som et potensielt utfallsmål i ASD kliniske studier. Denne vurderingen innebærer en videobasert analyse av sosial motorisk koordinasjon i hele kroppen under en mer naturalistisk oppgave, samtaleoppgaven til en ADOS-2-administrasjon. Endringer i sosial motorisk koordinasjon vil bli evaluert i forhold til endringer i GABA-nivåer med behandling i løpet av den kliniske studien.

3. Baseline MRI T1- og T2-vektet høyoppløselig strukturell avbildning (T1- og T2-vektet (MPRAGE)) vil bli anskaffet, sammen med en baseline MRS ved bruk av MEsher-Garwood Point REsolved Spectroscopy Sequence (MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2 s) for å kvantifisere GABA i en 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm voxel lokalisert i RAI. Bildeøkter vil bli gjennomført ved Advanced MRI Center (AMRIC) ved UMMS, som rommer en 3.0 Tesla Philips Achieva MR-forskningsskanner (Philips Healthcare, Best, Nederland) og SENSE-hodespole med 8-element fasearraymottaker.

   Baseline MR-protokollen utnytter også samarbeid med Human Connectome (HCP) og Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) prosjekter og er designet for å støtte integrasjon med nasjonale multi-site studier for ekstra protokollverktøy. Skanningsøkten vil inkludere 1) en 3D T1-vektet magnetiseringsforberedt hurtigoppsamlingsgradientekkoskanning for kortikal og subkortikal segmentering (6,5 min); 2) en 3D T2-vektet variabel vippevinkel hurtig spinn ekkoskanning for å sile ut lesjoner av hvit substans og kvantifisering av CSF (6 min); 3) en diffusjonsavbildningsskanning, for segmentering av hvite substanser og måling av diffusjonsparametere (1,5 mm isotropisk, b=1000; 110 retninger innhentet med både AP- og PA-fasekoding; 2 x 5 min); 4) en hviletilstand fMRI-skanning (2 mm isotropisk; TR 750 ms; AP, PA-fasekoding; (2-5,75 min kjøringer).

4. Akutt respons av GABA-nivåer En andre MRS-skanning vil bli tatt to timer etter en ca. 20 mg/kg utfordring med gabapentin for å oppnå den akutte responsen for mål 2. Forsøkspersonene vil få en enkeltdose gabapentin. Dosen som brukes vil bli beregnet for å gi høyest mulig dose til nærmeste 100 mg uten å overstige 1500 mg eller 20 mg/kg, avhengig av hva som er lavest. Vekteksklusjonskriteriene sikrer at alle forsøkspersoner vil få minst 17 mg/kg dose. Alle forsøkspersoner vil bli overvåket for bivirkninger i opptil 4 timer etter administrering av enkeltdosen, og vil ha direkte telefontilgang til hovedforskeren (24 timer/7 dager i uken) for rapportering av eventuelle bivirkninger etter observasjon. En blodprøve for å vurdere medikamentnivået vil bli tatt så nær 3 timer etter administrering som mulig, noe som gir tid til bildeskanning og transport til klinisk utprøvingsenhet for blodprøvetaking. Dette vil bli brukt til å kontrollere for variasjon i biotilgjengelighet ved tolkning av kortikale GABA-nivåendringer.
5. Klinisk utprøving av gabapentin Studien omfatter en 8-ukers åpen klinisk studie med gabapentin hos 40 ungdommer i alderen 13-17 år som oppfyller DSM-5-kriteriene for ASD. Ved det akutte doseringsbesøket for gabapentin vil baseline sikkerhetslaboratorier bli innhentet, inkludert fullstendig blodtelling; omfattende metabolsk panel inkludert elektrolytter, nyrefunksjonstester og leverfunksjonstester; og kreatinkinase. Baseline EKG vil også bli oppnådd. Ovennevnte laboratorier vil bli gjentatt i uke 4 og uke 8 av den kliniske studien, eller hvis det oppstår uønskede hendelser som indikerer behov for testing.

Ved baseline og ved uke 2, 4 og 8 vil følgende kliniske mål bli tatt: OACIS-S, OACIS-I (for post-baseline-besøk). Ved baseline og ved 8 uker vil følgende vurderinger også bli administrert: VABS-II, SRS-2 (modifisert for å spørre om symptomer i forrige 2 uker), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 og CDRS-R. ADOS-2 vil også bli administrert på nytt i uke 8 for videoopptaksvurdering av sosial motorisk koordinasjon som beskrevet ovenfor. Ved uke 8 vil et bunnnivå av gabapentin i serum bli oppnådd for å ta hensyn til variasjon i biotilgjengelighet som en potensiell forstyrrende faktor. I uke 8 vil MRS-skanningen bli gjentatt for å evaluere RAI GABA-nivåer, og inkluderer også en hviletilstand funksjonell MR-skanning.