Tratamiento farmacológico basado en biomarcadores de adolescentes con trastorno del espectro autista con gabapentina

1. Resumen del plan de investigación Los investigadores reclutarán a 40 adolescentes con TEA (de 13 a 17 años) para participar en un ensayo clínico abierto de 8 semanas de gabapentina, con neuroimágenes envolventes para evaluar el resultado primario del objetivo 1 (respuesta de los niveles RAI GABA a 8 semanas de tratamiento con gabapentina) y Objetivo 2 (evaluación de la respuesta aguda a la gabapentina como predictor de respuesta a las 8 semanas). Se obtendrán las medidas clínicas de la cognición social que se describen a continuación para abordar el Objetivo 3 (evaluar las mejoras clínicamente medibles en los déficits de la cognición social).

2. Evaluaciones clínicas Los sujetos serán evaluados con el Programa de Observación de Diagnóstico de Autismo (ADOS-2) y la Entrevista de Diagnóstico de Autismo-Revisada (ADI-R) para confirmar el diagnóstico de TEA. La Escala de impresiones clínicas sobre el autismo de Ohio evaluará la gravedad general de los síntomas específicos del autismo. La Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional para Niños y Adolescentes (MINI-KID 7.0.2) se utilizará para documentar diagnósticos psiquiátricos comórbidos. Las escalas abreviadas de inteligencia de Weschler (WASI-2) se utilizarán para evaluar el coeficiente intelectual. Los déficits de cognición social se evaluarán mediante la prueba Lectura de la mente en los ojos (RMET), la Escala de respuesta social (SRS-2) y el subdominio de Socialización de las Escalas de comportamiento adaptativo de Vineland-II (VABS-II). La Lista de verificación de comportamiento aberrante, versión comunitaria (ABC), se utilizará para cuantificar las medidas de comportamiento asociadas con ASD. Para evaluar si las mejoras clínicas con gabapentina se extienden más allá de los efectos sobre la cognición social, también se evaluarán otros dominios de síntomas antes y después del tratamiento. Específicamente, la información sobre comportamientos repetitivos y/o compulsivos se obtendrá utilizando la Escala Obsesivo Compulsivo de Yale-Brown para Niños modificada para Trastornos Generalizados del Desarrollo (CY-BOCS-PDD). Se utilizará la Escala de calificación del TDAH-IV (ADHD RS-IV) para evaluar los síntomas del TDAH, la Escala de calificación de la depresión infantil (CDRS) para evaluar los síntomas depresivos y la Escala de ansiedad multidimensional para niños, 2.ª edición (MASC-2). Se utiliza para evaluar los síntomas relacionados con la ansiedad.

   Además de las medidas de resultado tradicionales para el funcionamiento social en ASD, incluidas las medidas de informe de los padres (SRS-2) y las tareas de teoría de la mente (RMET), se utilizará una técnica novedosa para medir la coordinación motora social que se desarrolló como una medida de resultado potencial en Ensayos clínicos de TEA. Esta evaluación implica un análisis basado en video de la coordinación motora social de todo el cuerpo durante una tarea más naturalista, la tarea de conversación de una administración ADOS-2. Los cambios en la coordinación motora social se evaluarán en relación con los cambios en los niveles de GABA con el tratamiento durante el transcurso del ensayo clínico.

3. Se adquirirán imágenes estructurales de alta resolución ponderadas en T1 y T2 de resonancia magnética inicial (ponderadas en T1 y T2 (MPRAGE)), junto con una resonancia magnética nuclear de referencia utilizando la secuencia de espectroscopia resuelta MEsher-Garwood Point (MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2 s) para cuantificar GABA en un voxel de 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm localizado en el RAI. Las sesiones de imágenes se llevarán a cabo en el Centro Avanzado de IRM (AMRIC) en UMMS, que alberga un escáner de investigación de IRM Philips Achieva de 3,0 Tesla (Philips Healthcare, Best, Países Bajos) y una bobina de cabeza SENSE de receptor de matriz de fase de 8 elementos.

   El protocolo de resonancia magnética de referencia también aprovecha las colaboraciones con los proyectos Human Connectome (HCP) y Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) y está diseñado para respaldar la integración con estudios nacionales en múltiples sitios para una mayor utilidad del protocolo. La sesión de exploración incluirá 1) una ecografía de gradiente de adquisición rápida preparada con magnetización ponderada en T1 3D para la segmentación cortical y subcortical (6,5 min); 2) una ecografía de espín rápido en 3D ponderada en T2 con ángulo de giro variable para descartar lesiones de la sustancia blanca y cuantificar el LCR (6 min); 3) una exploración de imágenes de difusión, para la segmentación de los tractos de sustancia blanca y la medición de los parámetros de difusión (1,5 mm isotrópico, b = 1000; 110 direcciones adquiridas con codificación de fase tanto AP como PA; 2 x 5 min); 4) una resonancia magnética funcional en estado de reposo (isotrópico de 2 mm; TR 750 ms; codificación de fase AP, PA; (ejecuciones de 2-5,75 min).

4. Respuesta aguda de los niveles de GABA Se obtendrá una segunda exploración MRS dos horas después de una exposición de aproximadamente 20 mg/kg con gabapentina para obtener la respuesta aguda para el objetivo 2. Los sujetos recibirán una dosis única de gabapentina. La dosis utilizada se calculará para proporcionar la dosis más alta posible con una aproximación de 100 mg sin exceder los 1500 mg o 20 mg/kg, lo que sea menor. Los criterios de exclusión por peso aseguran que todos los sujetos recibirán una dosis de al menos 17 mg/kg. Todos los sujetos serán monitoreados en busca de efectos adversos hasta 4 horas después de la administración de la dosis única y tendrán acceso telefónico directo al investigador principal (24 horas, 7 días a la semana) para informar sobre cualquier efecto adverso posterior a la observación. Se tomará una muestra de sangre para evaluar el nivel del fármaco lo más cerca posible de las 3 horas después de la administración, lo que dará tiempo para la exploración por imágenes y el transporte a la unidad de ensayos clínicos para la extracción de sangre. Esto se usará para controlar la variabilidad en la biodisponibilidad al interpretar los cambios en el nivel cortical de GABA.
5. Ensayo clínico de gabapentina El estudio implica un ensayo clínico abierto de 8 semanas con gabapentina en 40 adolescentes de 13 a 17 años que cumplen con los criterios del DSM-5 para TEA. En la visita de dosificación aguda de gabapentina, se obtendrán análisis de seguridad de referencia, incluido un hemograma completo; panel metabólico completo que incluye electrolitos, pruebas de función renal y pruebas de función hepática; y creatina quinasa. También se obtendrá un EKG de referencia. Los análisis de laboratorio anteriores se repetirán en la semana 4 y la semana 8 del ensayo clínico, o si ocurren eventos adversos que indiquen la necesidad de realizar pruebas.

Al inicio y en las Semanas 2, 4 y 8, se obtendrán las siguientes medidas clínicas: OACIS-S, OACIS-I (para visitas posteriores al inicio). Al inicio y a las 8 semanas, también se administrarán las siguientes evaluaciones: VABS-II, SRS-2 (modificado para preguntar sobre los síntomas en las 2 semanas anteriores), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 y CDRS-R. ADOS-2 también se volverá a administrar en la semana 8 para una evaluación en video de la coordinación motora social como se describe anteriormente. En la semana 8, se obtendrá un nivel mínimo de gabapentina sérica para tener en cuenta la variabilidad en la biodisponibilidad como posible factor de confusión. En la semana 8, la exploración MRS se repetirá para evaluar los niveles de RAI GABA y también incluirá una exploración MRI funcional en estado de reposo.