Biomarkergestuurde farmacologische behandeling van adolescenten met autismespectrumstoornis met gabapentine

1. Overzicht van het onderzoeksplan De onderzoekers zullen 40 adolescenten met ASS (leeftijd 13-17) rekruteren om deel te nemen aan een 8 weken durend open-label klinisch onderzoek met gabapentine, met omhullende neuroimaging om het primaire resultaat van doel 1 (respons van RAI GABA-niveaus op behandeling met gabapentine van 8 weken) en doel 2 (evaluatie van de acute respons op gabapentine als voorspeller van de respons na 8 weken). Klinische metingen van sociale cognitie die hieronder worden beschreven, zullen worden verkregen om doel 3 aan te pakken (het beoordelen van klinisch meetbare verbeteringen in sociale cognitiedeficiënties).

2. Klinische beoordelingen De proefpersonen zullen worden beoordeeld met het Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) en Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) om de diagnose ASS te bevestigen. De Ohio Autism Clinical Impressions Scale beoordeelt de algehele ernst van autisme-specifieke symptomen. Het Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID 7.0.2) zal worden gebruikt om comorbide psychiatrische diagnoses te documenteren. De Weschler Abbreviated Scales of Intelligence (WASI-2) zal worden gebruikt om IQ te beoordelen. Deficiënties in de sociale cognitie zullen worden beoordeeld met behulp van de Reading the Mind in the Eyes-test (RMET), de Social Responsiveness Scale (SRS-2) en het subdomein Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II). De Afwijkende gedragschecklist, Community-versie (ABC), zal worden gebruikt om gedragsmaatregelen die verband houden met ASS te kwantificeren. Om te beoordelen of klinische verbeteringen met gabapentine verder reiken dan effecten op sociale cognitie, zullen ook andere symptoomdomeinen voor en na de behandeling worden beoordeeld. Specifiek zal informatie over repetitief en/of dwangmatig gedrag worden verkregen met behulp van de Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modified for Pervasive Developmental Disorders (CY-BOCS-PDD). De ADHD Rating Scale-IV (ADHD RS-IV) zal worden gebruikt om ADHD-symptomen te beoordelen, de Children's Depression Rating Scale (CDRS) om depressieve symptomen te beoordelen en de Multidimensional Anxiety Scale for Children, 2e editie, (MASC-2). gebruikt om angstgerelateerde symptomen te beoordelen.

   Naast de traditionele uitkomstmaten voor sociaal functioneren bij ASS, waaronder parent report measures (SRS-2) en theory of mind-taken (RMET), zal een nieuwe techniek voor het meten van sociaal-motorische coördinatie worden gebruikt die is ontwikkeld als mogelijke uitkomstmaat bij ASS klinische proeven. Deze beoordeling omvat een op video gebaseerde analyse van de sociale motorische coördinatie van het hele lichaam tijdens een meer natuurlijke taak, de conversatietaak van een ADOS-2-toediening. Veranderingen in sociale motorische coördinatie zullen worden geëvalueerd in relatie tot veranderingen in GABA-niveaus met behandeling in de loop van de klinische proef.

3. Baseline MRI T1- en T2-gewogen structurele beeldvorming met hoge resolutie (T1- en T2-gewogen (MPRAGE)) zal worden verkregen, samen met een baseline MRS met behulp van MEsher-Garwood Point REsolved Spectroscopie Sequence (MEGA-PRESS: TE: 68 ms , TR: 2 s) om GABA te kwantificeren in een voxel van 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm gelokaliseerd in de RAI. Beeldvormingssessies zullen worden uitgevoerd in het Advanced MRI Center (AMRIC) van UMMS, waar een 3,0 Tesla Philips Achieva MRI-onderzoeksscanner (Philips Healthcare, Best, Nederland) en een 8-elements phase-array-ontvanger SENSE-hoofdspoel zijn ondergebracht.

   Het baseline MRI-protocol maakt ook gebruik van samenwerkingen met de projecten Human Connectome (HCP) en Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) en is ontworpen ter ondersteuning van integratie met nationale studies op meerdere locaties voor extra protocolfunctionaliteit. De scansessie omvat 1) een 3D T1-gewogen magnetisatie-voorbereide snelle acquisitiegradiënt-echoscan voor corticale en subcorticale segmentatie (6,5 min); 2) een 3D T2-gewogen snelle spin-echoscan met variabele draaihoek voor het uitfilteren van laesies in de witte stof en kwantificering van CSF (6 min); 3) een diffusiebeeldvormingsscan, voor segmentatie van wittestofkanalen en meting van diffusieparameters (1,5 mm isotroop, b=1000; 110 richtingen verkregen met zowel AP- als PA-fasecodering; 2 x 5 min); 4) een fMRI-scan in rusttoestand (2 mm isotroop; TR 750 ms; AP, PA-fasecodering; (runs van 2-5,75 min).

4. Acute respons van GABA-niveaus Een tweede MRS-scan wordt twee uur na een prikkeling van ongeveer 20 mg/kg met gabapentine verkregen om de acute respons voor doel 2 te verkrijgen. De proefpersonen krijgen een enkele dosis gabapentine. De gebruikte dosis wordt berekend om de hoogst mogelijke dosis te geven tot op 100 mg nauwkeurig zonder 1500 mg of 20 mg/kg te overschrijden, afhankelijk van welke lager is. De gewichtsuitsluitingscriteria zorgen ervoor dat alle proefpersonen een dosis van ten minste 17 mg/kg krijgen. Alle proefpersonen zullen gedurende maximaal 4 uur na toediening van de enkelvoudige dosis worden gecontroleerd op bijwerkingen en hebben rechtstreeks telefonisch toegang tot de hoofdonderzoeker (24 uur/7 dagen per week) voor het melden van bijwerkingen na de observatie. Een bloedmonster om het medicijnniveau te beoordelen zal zo dicht mogelijk bij 3 uur na toediening worden genomen, zodat er tijd is voor beeldvormingsscan en transport naar de klinische onderzoekseenheid voor bloedafname. Dit zal worden gebruikt om te controleren op variabiliteit in biologische beschikbaarheid bij het interpreteren van de corticale GABA-niveauveranderingen.
5. Klinische proef met gabapentine De studie omvat een 8 weken durende open-label klinische proef met gabapentine bij 40 adolescenten van 13-17 jaar die voldoen aan de DSM-5-criteria voor ASS. Bij het acute gabapentine-doseringsbezoek zullen baseline-veiligheidslabs worden verkregen, inclusief volledig bloedbeeld; uitgebreid metabolisch panel inclusief elektrolyten, nierfunctietesten en leverfunctietesten; en creatinekinase. Baseline ECG zal ook worden verkregen. De bovenstaande labs worden herhaald in week 4 en week 8 van de klinische proef, of als zich bijwerkingen voordoen die de noodzaak van testen aangeven.

Bij baseline en in week 2, 4 en 8 worden de volgende klinische metingen verkregen: OACIS-S, OACIS-I (voor bezoeken na baseline). Bij aanvang en na 8 weken zullen ook de volgende beoordelingen worden afgenomen: VABS-II, SRS-2 (aangepast om te vragen naar symptomen in de voorgaande 2 weken), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 en CDRS-R. ADOS-2 zal ook opnieuw worden toegediend in week 8 voor videobandbeoordeling van sociale motorische coördinatie zoals hierboven beschreven. In week 8 zal een minimale serumgabapentinespiegel worden verkregen om rekening te houden met variabiliteit in biologische beschikbaarheid als een mogelijke verstorende factor. In week 8 wordt de MRS-scan herhaald om de RAI GABA-niveaus te evalueren, en wordt ook een functionele MRI-scan in rusttoestand uitgevoerd.