Biomarkkereihin perustuva farmakologinen hoito autismikirjon häiriöstä kärsivillä nuorilla gabapentiinilla

1. Tutkimussuunnitelman pääpiirteet Tutkijat värväävät 40 nuorta, joilla on ASD (13–17-vuotiaat) osallistumaan 8 viikon avoimeen kliiniseen gabapentiinin tutkimukseen, jossa on kattava neurokuvaus tavoitteen 1 ensisijaisen tuloksen arvioimiseksi (RAAI GABA -tasojen vaste 8 viikon gabapentiinihoito) ja tavoite 2 (akuutin vasteen arviointi gabapentiinille vasteen ennustajana 8 viikon kohdalla). Alla kuvatut kliiniset sosiaalisen kognition mittaukset saadaan tavoitteen 3 saavuttamiseksi (sosiaalisen kognition puutteiden kliinisesti mitattavissa olevien parannusten arvioimiseksi).

2. Kliiniset arvioinnit Koehenkilöt arvioidaan autismin diagnostisen havainnointiaikataulun (ADOS-2) ja autismin diagnostisen haastattelun (ADI-R) avulla ASD-diagnoosin vahvistamiseksi. Ohio Autism Clinical Impressions Scale arvioi autismikohtaisten oireiden yleistä vakavuutta. Mini International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents (MINI-KID 7.0.2) käytetään dokumentoimaan komorbidisia psykiatrisia diagnooseja. Weschlerin lyhennettyä älykkyysasteikkoa (WASI-2) käytetään älykkyysosamäärän arvioinnissa. Sosiaalisen kognition puutteet arvioidaan käyttämällä Reading the Mind in the Eyes -testiä (RMET), Social Responsiveness Scalea (SRS-2) ja Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II) Socialization-aliverkkoaluetta. Aberrant Behavior Checklist, Community version (ABC), käytetään ASD:hen liittyvien käyttäytymistoimenpiteiden kvantifiointiin. Sen arvioimiseksi, ulottuvatko gabapentiinin kliiniset parannukset pidemmälle kuin vaikutukset sosiaaliseen kognitioon, myös muita oirealueita arvioidaan ennen hoitoa ja sen jälkeen. Tarkemmin sanottuna tietoa toistuvista ja/tai pakonomaisista käyttäytymismalleista saadaan käyttämällä Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale -asteikkoa, joka on modifioitu leviäviin kehityshäiriöihin (CY-BOCS-PDD). ADHD-luokitusasteikkoa IV (ADHD RS-IV) käytetään ADHD-oireiden arvioimiseen, lasten masennuksen luokitusasteikkoa (CDRS) masennuksen oireiden arvioimiseen ja moniulotteista lasten ahdistuneisuusasteikkoa, 2. painos (MASC-2). käytetään arvioimaan ahdistuneisuuteen liittyviä oireita.

   Perinteisten ASD:n sosiaalisen toiminnan tulosmittausten, mukaan lukien vanhempainraportointimittaukset (SRS-2) ja mielentehtävien teoria (RMET) lisäksi käytetään uutta sosiaalisen motorisen koordinaation mittaustekniikkaa, joka kehitettiin mahdolliseksi tulosmittaukseksi ASD:n kliiniset tutkimukset. Tämä arviointi sisältää videopohjaisen analyysin koko kehon sosiaalisesta motorisesta koordinaatiosta naturalistisemman tehtävän, ADOS-2-hallinnon keskustelutehtävän aikana. Muutoksia sosiaalisessa motorisessa koordinaatiossa arvioidaan suhteessa muutoksiin GABA-tasoissa hoidon aikana kliinisen tutkimuksen aikana.

3. Perustason MRI T1- ja T2-painotettu korkearesoluutioinen rakennekuvaus (T1- ja T2-painotettu (MPRAGE)) sekä perus-MRS, jossa käytetään MEsher-Garwood Point REsolved Spectroscopy Sequence -sekvenssiä (MEGA-PRESS: TE: 68 ms). , TR: 2 s) GABA:n kvantifiointiin 4 cm x 2,5 cm x 2,5 cm:n vokselissa, joka on lokalisoitu RAI:ssa. Kuvausistunnot suoritetaan Advanced MRI Centerissä (AMRIC) UMMS:ssä, jossa on 3,0 Tesla Philips Achievan MRI-tutkimusskanneri (Philips Healthcare, Best, Alankomaat) ja 8 elementin vaiheryhmävastaanottimen SENSE-pääkäämi.

   Perustason MRI-protokolla hyödyntää myös yhteistyötä Human Connectome (HCP)- ja Adolescent Brain Cognitive Developments (ABCD) -projektien kanssa, ja se on suunniteltu tukemaan integraatiota kansallisten usean paikan tutkimuksiin protokollan lisähyödyllisyyden saamiseksi. Skannausistunto sisältää 1) 3D T1-painotetun magnetisaatiolla valmistetun nopean hankintagradienttikaikuskannauksen aivokuoren ja subkortikaalisen segmentoinnin selvittämiseksi (6,5 min); 2) 3D T2-painotettu muuttuva kääntökulma nopea spin kaikuskannaus valkoisen aineen leesioiden seulomiseksi ja CSF:n kvantifiointiin (6 min); 3) diffuusiokuvauskuvaus, valko-aineratojen segmentointia ja diffuusioparametrien mittaamista varten (1,5 mm isotrooppinen, b=1000; 110 suuntaa saatu sekä AP- että PA-vaihekoodauksella; 2 x 5 min); 4) lepotilan fMRI-skannaus (2 mm isotrooppinen; TR 750 ms; AP, PA-vaiheen koodaus; (2-5,75 min ajot).

4. GABA-tasojen akuutti vaste Toinen MRS-skannaus tehdään kaksi tuntia noin 20 mg/kg gabapentiinille altistuksen jälkeen akuutin vasteen saamiseksi tavoitteelle 2. Koehenkilöt saavat yhden annoksen gabapentiiniä. Käytetty annos lasketaan siten, että saadaan suurin mahdollinen annos lähimpään 100 mg:aan ylittämättä 1500 mg:aa tai 20 mg/kg:a sen mukaan, kumpi on pienempi. Painon poissulkemiskriteerit varmistavat, että kaikki koehenkilöt saavat vähintään 17 mg/kg annoksen. Kaikkia koehenkilöitä seurataan haittavaikutusten varalta enintään 4 tunnin ajan kerta-annoksen antamisen jälkeen, ja heillä on suora puhelinyhteys päätutkijaan (24 tuntia / 7 päivää viikossa) havainnoinnin jälkeisten haittavaikutusten raportoimiseksi. Verinäyte lääkkeen tason arvioimiseksi otetaan mahdollisimman lähellä 3 tuntia annon jälkeen, jolloin jää aikaa kuvantamiseen ja kuljetukseen kliinisten tutkimusten yksikköön veren ottamista varten. Tätä käytetään biologisen hyötyosuuden vaihtelun kontrolloimiseen aivokuoren GABA-tason muutosten tulkinnassa.
5. Gabapentiinin kliininen tutkimus Tutkimukseen sisältyy 8 viikon avoin kliininen tutkimus gabapentiinillä 40 13–17-vuotiaalla nuorella, jotka täyttävät ASD:n DSM-5-kriteerit. Akuutin gabapentiinin annostelukäynnin yhteydessä hankitaan lähtötilanteen turvallisuuslaboratoriot, mukaan lukien täydellinen verenkuva; kattava aineenvaihduntapaneeli, mukaan lukien elektrolyytit, munuaisten toimintatestit ja maksan toimintatestit; ja kreatiinikinaasi. Myös EKG:n lähtötilanne otetaan. Yllä olevat laboratoriot toistetaan kliinisen tutkimuksen viikolla 4 ja 8 tai jos ilmenee haittavaikutuksia, jotka viittaavat testauksen tarpeeseen.

Lähtötilanteessa ja viikolla 2, 4 ja 8 saadaan seuraavat kliiniset mittaukset: OACIS-S, OACIS-I (perustilanteen jälkeisiä käyntejä varten). Lähtötilanteessa ja 8 viikon kohdalla suoritetaan myös seuraavat arvioinnit: VABS-II, SRS-2 (muokattu kysymään edellisen 2 viikon oireista), RMET, ABC, CY-BOCS-PDD, ADHD-RS-IV, MASC-2 ja CDRS-R. ADOS-2 annetaan myös uudelleen viikolla 8 sosiaalisen motorisen koordinaation videonauhan arvioimiseksi edellä kuvatulla tavalla. Viikolla 8 mitataan seerumin gabapentiinitaso, joka ottaa huomioon biologisen hyötyosuuden vaihtelun mahdollisena hämmentävänä tekijänä. Viikolla 8 MRS-skannaus toistetaan RAI GABA -tasojen arvioimiseksi, ja siihen sisältyy myös lepotilan toiminnallinen MRI-skannaus.