デュピルマブによるインターロイキン-4Ra遮断はブドウ球菌のコロニー形成を減少させ、CRSwNPにおける微生物多様性を増加させる
デュピルマブによるインターロイキン-4Rα遮断は、鼻ポリポーシスを伴う慢性副鼻腔炎（CRSwNP）における黄色ブドウ球菌のコロニー形成を減少させ、微生物の多様性を増加させる
仮説: 研究者らは、黄色ブドウ球菌の副鼻腔定着を示す CRSwNP 患者では、デュピルマブの投与がブドウ球菌定着の減少と微生物多様性の増加に関連すると仮定しています。
主な目的は、デュピルマブが、登録時に黄色ブドウ球菌の培養陽性である CRSwNPs 患者の微生物多様性を増加させながら、黄色ブドウ球菌 (phyla farmicutes) の存在量を減少させることを実証することです。
二次的な目的は、黄色ブドウ球菌の存在量の減少と細菌多様性の改善を、抗菌タンパク質 (β-デフェンシン 1-4) とカテリシジン LL-37 の発現増加と関連付けることです。 さらに、研究者は、微生物の多様性/ブドウ球菌量の減少の改善を、アンケートおよび客観的/主観的な嗅覚機能によって評価される臨床的改善と相関させ、T2 サイトカイン/ケモカインおよび好酸球の発現の減少によって評価される細胞/免疫 T2 炎症の改善とも関連付けます。 /好酸球由来タンパク質。
調査の概要
詳細な説明
鼻ポリープ症を伴う慢性副鼻腔炎 (CRSwNP) は、重要な臨床的問題であり、適切な医療療法が最近まで存在しなかったことを考えると、満たされていない深刻な医療ニーズに関連しています。 米国とヨーロッパでは 2 ～ 4% の有病率が推定されていますが、生活の質と経済的負担にも過度の負担がかかっています。
CRSwNPs は主に (患者の 62 ～ 85% で) 2 型 (T2) 疾患であり、IL-4high、IL-5high、IL-13high のサイトカイン シグネチャ、および好酸球、好塩基球、および新たに動員されたマスト細胞による顕著な浸潤によって示されます。 . CRSwNP のもう 1 つの特徴は、副鼻腔に黄色ブドウ球菌 (Staph) が定着することです。 ブドウ球菌は、健康な鼻の細菌バイオマスの 10% 未満を構成しますが、この病原体による感染は、CRSwNP 患者の大部分、特に喘息併存症または AERD 患者で観察されます。
ブドウ球菌に対する先天性免疫応答性の低下を伴う免疫不全状態を促進する 2 型炎症を含むアップレギュレーションの悪循環の証拠が存在し、ブドウ球菌のコロニー形成/感染に至り、ブドウ球菌による外毒素およびその他の病原体関連分子パターン (PAMP) を産生するT2high状態を悪化させます。 ブドウ球菌のコロニー形成と感染から保護するための中心的な内因性免疫防御は、自然免疫由来の抗菌タンパク質 (AMP) で構成されています。 AMP には、ディフェンシンとカテリシジンという 2 つの主要なファミリーがあり、これらは合わせて 2000 を超えるタンパク質を構成します。 これらのカチオン性タンパク質は、さまざまな病原体に対する免疫防御を提供します。 β-デフェンシン (BD)-2 と BD-3、およびカテリシジン LL-37 のダウンレギュレーションは、特にアトピー性皮膚炎 (AD) に関連しており、AD 皮膚がブドウ球菌のコロニー形成と感染に特にかかりやすいことの根底にあります。 したがって、AD では、ブドウ球菌は皮膚に存在する細菌種の最大 90% を構成する可能性があります。 これらの AMP は主に皮膚を含む上皮細胞で発現しますが、気道上皮細胞 (AEC) でも発現します。 副鼻腔の AEC はすべての β-デフェンシン (BD1-4) を生成し、気道のアレルギー性炎症性疾患では BD1-3 の発現が低下します。 真皮と共有される AMP に加えて、もう 1 つの重要な AMP である S100A7 (乾癬) も CRS で独自に減少しています。
アルツハイマー病におけるβ-デフェンシンとカテリシジンの発現低下は、IL-4/IL-13の過剰産生に起因すると考えられています。 上気道アレルギー疾患における AMP 発現の阻害も、これらのサイトカインに起因するとされています。 IL-4/IL-13 は、その産生を阻害するだけでなく、ブドウ球菌の表面への BD-3 の動員もブロックします。 T2サイトカインは、これらの病原体のアトピー性皮膚への結合を強化することにより、ADにおけるブドウ球菌感染をさらに促進します。 最後に、IL-4/IL-13 は、タイトジャンクション バリア機能への悪影響を通じて感染に対する感受性をさらに高める可能性があり、それによって微小浸潤性疾患および粘膜下標的への PAMP のアクセスを促進します。
炎症誘発性悪循環の最後の要素は、ブドウ球菌由来のエンテロトキシンがフィードバックして T2 関連サイトカインの産生を増強する能力であり、それによって好酸球性炎症がさらに悪化し、病原体に対する自然免疫防御が低下します。 この T2 シグネチャの増強は、伝統的に、T 細胞受容体を介して副鼻腔に存在する Th2 エフェクター細胞に関与し、さらなる活性化とサイトカイン分泌を刺激するブドウ球菌によるスーパー抗原 (および抗原) の産生に起因するとされてきました。 ただし、リポテイコ酸およびブドウ球菌エンテロトキシン B (SEB) を含むブドウ球菌由来 PAMP は、トール様受容体 (TLR)2 および他の病原体認識受容体 (PRR) の関与により、IL-33 および TSLP などの T2 促進サイトカインの分泌も誘導する) AEC で。
要約すると、CRSwNP は、ブドウ球菌由来の PAMP がすでに確立された T2high 炎症状態を悪化させる状態を頻繁に含みます。ブドウ球菌のコロニー形成とさらなる感染。
この病原性メカニズムは現在、アトピー性皮膚炎で明確に確立されています。 これは、抗IL-4Rの投与によるIL-4/IL-13の遮断が、アトピー性皮膚炎における黄色ブドウ球菌のコロニー形成を減少させ、微生物の多様性を増加させる能力によって実証されました。この効果は、臨床的利益と強く相関していました。 研究者らは、デュピルマブの同様の分子メカニズムが CRSwNP で観察されることを提案しています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Kristin W Wavell Shifflett, BS
- 電話番号：4349246874
- メール：kww7d@virginia.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Deborah Murphy, BSN
- 電話番号：4349823510
- メール：ddm9q@virginia.edu
研究場所
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、アメリカ、22908
- 募集
- University of Virginia Health System
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コンタクト：
- Deb Murphy, BSN
- 電話番号：434-982-3510
- メール：ddm9q@virginia.edu
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準: • 18 ～ 65 歳の成人
- AERD患者を含むCRSwNPの病歴
- 訪問1で黄色ブドウ球菌を示す副鼻腔培養
- -中道から培養および組織サンプルを取得するのに十分な開存性洞口を伴うFESSの病歴
- 喘息がある場合は、十分に管理する必要があります
- アトピー性皮膚炎がある場合は、十分に管理する必要があります
- -鼻の生理食塩水洗浄と局所コルチコステロイドの安定した投与（> 1か月）の使用が許可されています
- -対象の標準治療の一部としてデュピルマブ治療を開始することを担当する医師の意図
- 被験者は、鼻ポリープに対するデュピルマブの使用に関するFDA承認基準を満たしています
除外基準:
- 重篤な医学的問題の併発
- コントロールされていない喘息（スクリーニング来院時のACT <20）
- 経口コルチコステロイドの最近（60日以内）の使用
- 最近（60日以内）の緊急治療、EDの訪問、または喘息のための入院
- 現在の喫煙者、または10パックイヤーを超えて喫煙したことがある
- -過去3か月の喘息の生物学的療法を含む生物学的療法
- CRS治療の最近（1か月以内）の変更（局所ステロイド、界面活性剤、洗浄プロトコルなど、送達量または送達方法の変更を含む）
- 最近（6週間以内）の上気道感染症
- 6週間以内の抗生物質
- 妊娠中または授乳中の女性
- -以前の投与に対する過敏症を含むデュピルマブの使用に対する禁忌
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：デュピルマブ治療
デュピルマブによる治療により、ブドウ球菌の有病率の減少が実証され、微生物の多様性が改善されます
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デュピルマブ 300mg
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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デュピルマブが黄色ブドウ球菌を減少させることを実証する
時間枠：16週間
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デュピルマブが黄色ブドウ球菌（ファイラ・ファーミキューテス）の存在量を減少させることを実証すること。
黄色ブドウ球菌の存在量は、femA 遺伝子の qPCR を使用して決定され、ベースライン時とデュピルマブ治療の 16 週間後に比較されます。
黄色ブドウ球菌の量の統計的差異（qPCRで確認）は、研究の開始時と比較して研究の終わりに得られたデータを比較して、すべての被験者から得られたデータを利用して決定されます。
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16週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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黄色ブドウ球菌の減少と臨床状態の改善を関連付ける
時間枠：16週間
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黄色ブドウ球菌存在量の減少と細菌多様性の改善を、抗菌タンパク質 (β-デフェンシン 1-4) とカテリシジン LL-37 の発現増加と相関させること。
これらのパラメーターは、定量的 PCR を使用して決定されます。
さらに、微生物多様性の改善/ブドウ球菌存在量の減少を、アンケートおよび客観的/主観的な嗅覚機能によって評価される臨床的改善と相関させ、T2サイトカイン/ケモカインおよび好酸球/好酸球由来タンパク質。
これらは、近接伸長アッセイ（サイトカイン/ケモカイン用）および好酸球産物用の酵素イムノアッセイを使用して決定されます。
研究終了時に得られたデータの統計的有意性は、ベースラインサンプルと比較して決定されます。
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16週間
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デュピルマブが微生物の多様性を高めることを実証する
時間枠：16週間
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登録時に黄色ブドウ球菌の培養陽性であるCRSwNPの微生物多様性が増加することを実証すること。
微生物の β 多様性は、シャノン インデックスを介して定量化され、ベースラインと 16 週間のサンプル間で比較されます。
微生物の多様性（シャノンの多様性によって確認される）は、すべての被験者から得られたデータを利用して、研究の最初と比較して研究の終わりに得られたデータを比較して決定されます。
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16週間
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Larry C Borish, MD、University of Virginia
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- HSR210309
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。