Blokáda interleukinu-4Ra dupilumabem snižuje kolonizaci stafylokoky a zvyšuje mikrobiální diverzitu u CRSwNP

Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP) je důležitým klinickým problémem a je spojena s hlubokými neuspokojenými lékařskými potřebami vzhledem k absenci – donedávna – adekvátních léčebných terapií. V USA a Evropě má odhadovanou prevalenci 2–4 %, ale také neúměrně zatěžuje kvalitu života a ekonomickou zátěž.

CRSwNP je převážně (u 62–85 % pacientů) onemocnění typu 2 (T2), jak je prokázáno cytokinovým podpisem IL-4high, IL-5high, IL-13high a prominentní infiltrací eozinofily, bazofily a nově získanými mastocyty . Dalším charakteristickým rysem CRSwNP je kolonizace sinonazálního prostoru Staphylococcus aureus (Staph). Staph tvoří < 10 % bakteriální biomasy zdravého nosu, ale infekce tímto patogenem jsou pozorovány u většiny pacientů s CRSwNP a zvláště u pacientů s komorbiditou astmatu nebo AERD.

Existují důkazy pro upregulační začarovaný kruh zahrnující zánět typu 2 podporující stav imunitní nedostatečnosti se sníženou vrozenou imunitní reakcí na stafylokoky, což vede ke kolonizaci/infekci stafylokokem a poté stafylokokem produkujícím exotoxiny a další molekulární vzorce spojené s patogeny (PAMP), které podporují a zhoršit stav T2high. Centrální endogenní imunitní obrana k ochraně proti kolonizaci a infekci stafylokokem sestává z vrozených antimikrobiálních proteinů odvozených od imunity (AMP). Existují dvě hlavní rodiny AMP, defensiny a katelicidiny, které dohromady obsahují > 2000 proteinů. Tyto kationtové proteiny poskytují imunitní obranu proti řadě patogenů. Downregulace ß-defensinů (BD)-2 a BD-3 a katelicidinu LL-37 je zvláště relevantní pro atopickou dermatitidu (AD) a je základem zvláštní náchylnosti kůže AD ke kolonizaci a infekci stafylokokem. Takže u AD může staph zahrnovat až 90 % bakteriálních druhů přítomných na kůži. Tyto AMP jsou převážně exprimovány v epiteliálních buňkách včetně kůže, ale jsou také exprimovány epiteliálními buňkami dýchacích cest (AEC). Sinonazální AEC produkují všechny ß-defensiny (BD1-4) a exprese BD1-3 je snížena u alergických zánětlivých onemocnění dýchacích cest. Kromě AMP sdílených s dermis je u CRS také jedinečně redukován další důležitý AMP, S100A7 (psoriasin).

Tato snížená exprese ß-defensinů a katelicidinu u AD byla připisována nadprodukci IL-4/IL-13. Těmto cytokinům byla také připisována inhibice exprese AMP u alergického onemocnění horních cest dýchacích. Kromě inhibice jeho produkce IL-4/IL-13 také blokuje mobilizaci BD-3 na povrch stafylokoků. T2 cytokiny dále podporují stafylokokovou infekci u AD zesílením vazby těchto patogenů na atopickou kůži. Konečně, IL-4/IL-13 může dále zvýšit náchylnost k infekci prostřednictvím jejich nepříznivého dopadu na funkci bariéry těsného spojení, čímž podporuje mikroinvazivní onemocnění a přístup PAMP k submukózním cílům.

Poslední složkou prozánětlivého začarovaného kruhu je schopnost enterotoxinů odvozených od Staph poskytovat zpětnou vazbu ke zvýšení produkce cytokinů spojených s T2, čímž se dále zhorší eozinofilní zánět a snížená vrozená imunitní obrana proti patogenům. Toto zvýšení T2 signatury bylo tradičně připisováno produkci superantigenů (a antigenů) stafylokokem, které zapojují Th2 efektorové buňky sídlící v dutinách prostřednictvím jejich T buněčného receptoru a stimulují jejich další aktivaci a sekreci cytokinů. Stafylokokové PAMP včetně kyseliny lipoteichoové a stafylotoxinu B (SEB) však mohou také indukovat sekreci cytokinů podporujících T2, jako je IL-33 a TSLP, zapojením receptoru podobného tollu (TLR)2 a receptorů rozpoznávajících jiné patogeny (PRR). ) na AEC.

V souhrnu CRSwNP často zahrnují stav, ve kterém PAMP odvozené ze stafylokoků zhoršují již vzniklý zánětlivý stav T2high, cytokiny odvozené od T2, ale zejména IL-4 a IL-13, interagují s AEC za účelem snížení produkce AMP a snížená exprese AMP podporuje kolonizaci a další infekci stafylokokem.

Tento patogenní mechanismus je dnes jednoznačně stanoven u atopické dermatitidy. To bylo prokázáno prostřednictvím schopnosti blokády IL-4/IL-13 podáváním anti-IL-4R snížit kolonizaci Staphylococcus aureus a zvýšit mikrobiální diverzitu u atopické dermatitidy – účinek, který silně koreloval s klinickým přínosem. Výzkumníci navrhují, že podobný molekulární mechanismus pro dupilumab bude pozorován u CRSwNP.