El bloqueo de interleucina-4Ra por dupilumab disminuye la colonización por estafilococos y aumenta la diversidad microbiana en CRSwNP

La rinosinusitis crónica con poliposis nasal (CRSwNP) es un problema clínico importante y se asocia con profundas necesidades médicas no satisfechas dada la ausencia, hasta hace poco tiempo, de terapias médicas adecuadas. Tiene una prevalencia estimada del 2-4% en los EE. UU. y Europa, pero también tiene una carga desproporcionada sobre la calidad de vida y la carga económica.

CRSwNPs es predominantemente (en 62-85% de los pacientes) una enfermedad de tipo 2 (T2), como lo demuestra una firma de citoquinas IL-4alta, IL-5alta, IL-13alta y una infiltración prominente con eosinófilos, basófilos y mastocitos recién reclutados . Otro rasgo característico de CRSwNPs es la colonización del espacio sinonasal con Staphylococcus aureus (Staph). El estafilococo comprende <10 % de la biomasa bacteriana de la nariz sana, pero se observan infecciones con este patógeno en la mayoría de los pacientes con CRSwNP y especialmente en aquellos con comorbilidad asmática o EREA.

Existe evidencia de un círculo vicioso de regulación positiva que involucra la inflamación tipo 2 que promueve un estado de deficiencia inmunitaria con una respuesta inmunitaria innata reducida a los estafilococos, lo que conduce a la colonización/infección con estafilococos y luego con el estafilococo que produce exotoxinas y otros patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que promueven y exacerbar el estado T2 alto. Una defensa inmunitaria endógena central para proteger contra la colonización y la infección por estafilococos consiste en proteínas antimicrobianas (AMP) derivadas del sistema inmunitario innato. Hay dos familias principales de AMP, las defensinas y las catelicidinas que juntas comprenden más de 2000 proteínas. Estas proteínas catiónicas proporcionan defensas inmunitarias contra una variedad de patógenos. La regulación a la baja de las ß-defensinas (BD)-2 y BD-3 y la catelicidina LL-37 es particularmente relevante para la dermatitis atópica (DA) y subyace en la particular susceptibilidad de la piel con DA a la colonización e infección por estafilococos. Por lo tanto, en la AD, el estafilococo puede comprender hasta el 90% de las especies bacterianas presentes en la piel. Estos AMP se expresan predominantemente en las células epiteliales, incluidas las de la piel, pero también se expresan en las células epiteliales de las vías respiratorias (AEC). Las AEC sinonasales producen todas las ß-defensinas (BD1-4) y la expresión de BD1-3 se reduce en las enfermedades alérgicas inflamatorias de las vías respiratorias. Además de los AMP compartidos con la dermis, otro AMP importante, S100A7 (psoriasina) también se reduce de manera única en CRS.

Esta expresión disminuida de ß-defensinas y catelicidina en la EA se ha atribuido a la sobreproducción de IL-4/IL-13. La inhibición de la expresión de AMP en la enfermedad alérgica de las vías respiratorias superiores también se ha atribuido a estas citoquinas. Además de inhibir su producción, IL-4/IL-13 también bloquean la movilización de BD-3 a la superficie del estafilococo. Las citoquinas T2 promueven aún más la infección por estafilococos en la EA al mejorar la unión de estos patógenos a la piel atópica. Finalmente, IL-4/IL-13 puede mejorar aún más la susceptibilidad a la infección a través de su impacto adverso en la función de barrera de unión estrecha, promoviendo así la enfermedad microinvasiva y el acceso de los PAMP a los objetivos de la submucosa.

El componente final del círculo vicioso proinflamatorio es la capacidad de las enterotoxinas derivadas de estafilococos de retroalimentarse para mejorar la producción de citocinas asociadas a T2, lo que exacerba aún más la inflamación eosinofílica y la defensa inmunitaria innata reducida contra los patógenos. Esta mejora de la firma T2 se ha atribuido tradicionalmente a la producción de superantígenos (y antígenos) por estafilococos que interactúan con las células efectoras Th2 que residen en los senos paranasales a través de su receptor de células T y estimula su activación adicional y la secreción de citoquinas. Sin embargo, los PAMP derivados de estafilococos, incluidos el ácido lipoteicoico y la enterotoxina B estafilocócica (SEB), también pueden inducir la secreción de citocinas promotoras de T2, como IL-33 y TSLP, mediante la participación del receptor tipo toll (TLR)2 y otros receptores de reconocimiento de patógenos (PRR). ) sobre AEC.

En resumen, las CRSwNP con frecuencia comprenden un estado en el que los PAMP derivados de estafilococos exacerban una condición inflamatoria T2 alta ya establecida, las citocinas derivadas de T2, pero en particular IL-4 e IL-13, interactúan con AEC para reducir la producción de AMP, y la expresión reducida de AMP promueve la colonización y más infección con estafilococos.

Este mecanismo patogénico ahora está establecido sin ambigüedades en la dermatitis atópica. Esto se demostró a través de la capacidad de bloqueo de IL-4/IL-13 mediante la administración de anti-IL-4R para disminuir la colonización por Staphylococcus aureus y aumentar la diversidad microbiana en la dermatitis atópica, un efecto que se correlaciona fuertemente con el beneficio clínico. Los investigadores proponen que se observará un mecanismo molecular similar para dupilumab en CRSwNP.