Dupilumab에 의한 Interleukin-4Ra 차단은 CRSwNP에서 Staphylococcus Colonization을 감소시키고 미생물 다양성을 증가시킵니다.

비용종증을 동반한 만성 비부비동염(CRSwNP)은 중요한 임상적 문제이며 최근까지 적절한 의학적 요법이 없다는 점을 감안할 때 충족되지 않은 심오한 의료 수요와 관련이 있습니다. 미국과 유럽에서 2~4%로 추정되는 유병률을 보이지만 삶의 질과 경제적 부담에 불균형한 부담을 안겨주고 있다.

CRSwNPs는 IL-4high, IL-5high, IL-13high 사이토카인 시그니처 및 호산구, 호염기구 및 새로 모집된 비만 세포의 두드러진 침윤으로 입증된 바와 같이 주로(환자의 62-85%에서) 제2형(T2) 질환입니다. . CRSwNP의 또 다른 특징은 Staphylococcus aureus(Staph)로 부비동 공간을 식민지화하는 것입니다. Staph는 건강한 코의 박테리아 바이오매스의 10% 미만을 구성하지만 이 병원체에 의한 감염은 대부분의 CRSwNP 환자, 특히 천식 동반이환 또는 AERD 환자에서 관찰됩니다.

포도상구균에 대한 선천적 면역 반응성이 감소된 면역 결핍 상태를 촉진하는 2형 염증을 포함하는 상향 조절 악순환에 대한 증거가 존재하며, 포도상구균에 의한 집락화/감염으로 이어지고 포도상구균이 외독소 및 기타 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 생성하는 것으로 이어집니다. T2high 상태를 악화시킵니다. 콜로니화 및 포도상구균 감염으로부터 보호하기 위한 중앙 내인성 면역 방어는 선천적 면역 유래 항균 단백질(AMP)로 구성됩니다. 2000개 이상의 단백질을 함께 구성하는 데펜신(defensins)과 카텔리시딘(cathelicidins)이라는 두 가지 주요 AMP 계열이 있습니다. 이러한 양이온성 단백질은 다양한 병원체에 대한 면역 방어를 제공합니다. ß-데펜신(BD)-2 및 BD-3 및 cathelicidin LL-37의 하향 조절은 특히 아토피성 피부염(AD)과 관련이 있으며, AD 피부가 포도상구균에 의한 집락화 및 감염에 대한 특정 감수성의 기초가 됩니다. 따라서, AD에서 staph는 피부에 존재하는 박테리아 종의 최대 90%를 포함할 수 있습니다. 이러한 AMP는 주로 피부를 포함한 상피 세포에서 발현되지만 기도 상피 세포(AEC)에서도 발현됩니다. Sinonasal AECs는 모든 ß-데펜신(BD1-4)을 생성하고 BD1-3 발현은 기도의 알레르기성 염증성 질환에서 감소합니다. 진피와 공유되는 AMP 외에도 또 다른 중요한 AMP인 S100A7(psoriasin)도 CRS에서 독특하게 감소합니다.

AD에서 ß-데펜신 및 카텔리시딘의 감소된 발현은 IL-4/IL-13의 과잉 생산에 기인합니다. 상기도 알레르기 질환에서 AMP 발현의 억제는 또한 이러한 사이토카인에 기인합니다. IL-4/IL-13은 생산을 억제하는 것 외에도 포도상구균 표면으로의 BD-3 동원을 차단합니다. T2 사이토카인은 아토피성 피부에 대한 이들 병원체의 결합을 강화함으로써 AD에서 포도상구균 감염을 더욱 촉진합니다. 마지막으로, IL-4/IL-13은 밀착 연접 장벽 기능에 대한 악영향을 통해 감염에 대한 감수성을 더욱 향상시킬 수 있으며, 이에 따라 미세침습성 질병 및 점막하 표적에 대한 PAMP의 접근을 촉진할 수 있습니다.

전염증성 악순환의 마지막 구성 요소는 포도상구균 유래 장독소가 T2 관련 사이토카인의 생산을 강화하여 호산구성 염증을 더욱 악화시키고 병원체에 대한 선천 면역 방어력을 감소시키는 피드백 능력입니다. 이러한 T2 시그니처의 강화는 전통적으로 T 세포 수용체를 통해 부비동에 존재하는 Th2 이펙터 세포와 결합하고 추가 활성화 및 사이토카인 분비를 자극하는 포도상구균에 의한 초항원(및 항원)의 생산에 기인합니다. 그러나 lipoteichoic acid와 staph enterotoxin B(SEB)를 포함한 포도상구균 유래 PAMP는 TLR(toll-like receptor)2 및 기타 병원체 인식 수용체(PRR)의 결합을 통해 IL-33 및 TSLP와 같은 T2 촉진 사이토카인의 분비를 유도할 수도 있습니다. ) AEC에서.

요약하면 CRSwNP는 포도상구균 유래 PAMP가 이미 확립된 T2 고염증 상태, T2 유래 시토카인을 악화시키는 상태를 자주 포함하지만 특히 IL-4 및 IL-13은 AEC와 상호작용하여 AMP 생산을 감소시키고 AMP 발현 감소는 포도상 구균에 의한 식민지화 및 추가 감염.

이 병원성 기전은 현재 아토피성 피부염에서 명확하게 확립되어 있습니다. 이는 항-IL-4R 투여를 통한 IL-4/IL-13 차단 능력을 통해 입증되어 아토피성 피부염에서 황색포도상구균 집락화를 감소시키고 미생물 다양성을 증가시켰으며 이는 임상적 이점과 밀접한 관련이 있는 효과입니다. 연구자들은 dupilumab에 대한 유사한 분자 메커니즘이 CRSwNP에서 관찰될 것이라고 제안합니다.