Interleukin-4Ra-Blockade durch Dupilumab verringert die Staphylococcus-Kolonisierung und erhöht die mikrobielle Diversität bei CRSwNP

Chronische Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis (CRSwNP) ist ein wichtiges klinisches Problem und ist mit einem erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf verbunden, da bis vor kurzem keine angemessenen medizinischen Therapien zur Verfügung standen. Es hat eine geschätzte Prävalenz von 2-4% in den USA und Europa, belastet aber auch die Lebensqualität und die Wirtschaft unverhältnismäßig stark.

CRSwNPs sind überwiegend (bei 62–85 % der Patienten) eine Typ-2-(T2)-Erkrankung, wie durch eine IL-4high-, IL-5high-, IL-13high-Zytokinsignatur und eine prominente Infiltration mit Eosinophilen, Basophilen und neu rekrutierten Mastzellen gezeigt wird . Ein weiteres charakteristisches Merkmal von CRSwNPs ist die Besiedelung des Sinonasalraums mit Staphylococcus aureus (Staph). Staphylokokken machen <10 % der bakteriellen Biomasse der gesunden Nase aus, aber Infektionen mit diesem Erreger werden bei der Mehrzahl der CRSwNP-Patienten und insbesondere bei Patienten mit Asthma-Komorbidität oder AERD beobachtet.

Es gibt Hinweise auf einen hochregulierenden Teufelskreis, der eine Typ-2-Entzündung einschließt, die einen Immunschwächezustand mit reduzierter angeborener Immunantwort auf Staphylokokken fördert, was zu einer Kolonisierung/Infektion mit Staphylokokken und dann mit Staphylokokken führt, die Exotoxine und andere Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) produzieren, die fördern und verschlimmern den T2high-Zustand. Eine zentrale endogene Immunabwehr zum Schutz vor Besiedelung und Infektion mit Staphylokokken besteht aus angeborenen, vom Immunsystem stammenden antimikrobiellen Proteinen (AMPs). Es gibt zwei Hauptfamilien von AMPs, die Defensine und die Cathelicidine, die zusammen >2000 Proteine ​​umfassen. Diese kationischen Proteine ​​bieten eine Immunabwehr gegen eine Reihe von Krankheitserregern. Die Herunterregulierung der ß-Defensine (BD)-2 und BD-3 und von Cathelicidin LL-37 ist besonders relevant für atopische Dermatitis (AD) und liegt der besonderen Anfälligkeit der AD-Haut für eine Kolonisierung und Infektion mit Staphylokokken zugrunde. Somit können bei AD Staphylokokken bis zu 90 % der auf der Haut vorhandenen Bakterienarten ausmachen. Diese AMPs werden überwiegend in Epithelzellen einschließlich der Haut exprimiert, werden aber auch von Atemwegsepithelzellen (AECs) exprimiert. Sinonasale AECs produzieren alle ß-Defensine (BD1-4) und die BD1-3-Expression ist bei allergischen entzündlichen Atemwegserkrankungen reduziert. Zusätzlich zu den AMPs, die mit der Dermis geteilt werden, ist ein weiteres wichtiges AMP, S100A7 (Psoriasin), bei CRS ebenfalls auf einzigartige Weise reduziert.

Diese verminderte Expression von ß-Defensinen und Cathelicidin bei AD wurde einer Überproduktion von IL-4/IL-13 zugeschrieben. Diesen Zytokinen wurde auch die Hemmung der AMP-Expression bei allergischen Erkrankungen der oberen Atemwege zugeschrieben. Zusätzlich zur Hemmung seiner Produktion blockieren IL-4/IL-13 auch die Mobilisierung von BD-3 an die Oberfläche von Staphylokokken. T2-Zytokine fördern die Staphylokokken-Infektion bei AD weiter, indem sie die Bindung dieser Pathogene an atopische Haut verstärken. Schließlich können IL-4/IL-13 die Anfälligkeit für Infektionen durch ihren nachteiligen Einfluss auf die Barrierefunktion der Tight Junction weiter erhöhen, wodurch mikroinvasive Erkrankungen und der Zugang von PAMPs zu submukösen Zielen gefördert werden.

Die letzte Komponente des entzündungsfördernden Teufelskreises ist die Fähigkeit von Staph-abgeleiteten Enterotoxinen zur Rückkopplung, um die Produktion von T2-assoziierten Zytokinen zu steigern, wodurch die eosinophile Entzündung und die reduzierte angeborene Immunabwehr gegen Krankheitserreger weiter verschlimmert werden. Diese Verstärkung der T2-Signatur wurde traditionell der Produktion von Superantigenen (und Antigenen) durch Staphylokokken zugeschrieben, die über ihren T-Zellrezeptor in die Nebenhöhlen lebende Th2-Effektorzellen eingreifen und ihre weitere Aktivierung und Zytokinsekretion stimulieren. Aus Staphylokokken stammende PAMPs, einschließlich Lipoteichonsäure und Staphylokokken-Enterotoxin B (SEB), können jedoch auch die Sekretion von T2-fördernden Zytokinen wie IL-33 und TSLP durch die Bindung des Toll-like-Rezeptors (TLR)2 und anderer Pathogenerkennungsrezeptoren (PRRs) induzieren ) auf AECs.

Zusammenfassend umfassen CRSwNPs häufig einen Zustand, in dem von Staphylokokken stammende PAMPs einen bereits etablierten T2high-Entzündungszustand verschlimmern, von T2 stammende Zytokine, aber insbesondere IL-4 und IL-13, mit AECs interagieren, um die AMP-Produktion zu reduzieren, und eine reduzierte Expression von AMPs fördert Kolonisation und weitere Infektion mit Staph.

Dieser Pathogenesemechanismus ist nun eindeutig bei Neurodermitis etabliert. Dies wurde anhand der Fähigkeit der Blockade von IL-4/IL-13 über die Verabreichung von Anti-IL-4R gezeigt, um die Besiedelung mit Staphylococcus aureus zu verringern und die mikrobielle Diversität bei atopischer Dermatitis zu erhöhen – ein Effekt, der stark mit dem klinischen Nutzen korreliert. Die Forscher schlagen vor, dass ein ähnlicher molekularer Mechanismus für Dupilumab in CRSwNPs beobachtet wird.