Interleukin-4Ra blokade af Dupilumab reducerer Staphylococcus kolonisering og øger mikrobiel mangfoldighed i CRSwNP

Kronisk rhinosinusitis med nasal polypose (CRSwNP) er et vigtigt klinisk problem og er forbundet med dybe udækkede medicinske behov i betragtning af fraværet - indtil for nylig - af passende medicinske behandlinger. Det har en estimeret prævalens på 2-4 % i USA og Europa, men har også en uforholdsmæssig stor byrde på livskvalitet og økonomisk byrde.

CRSwNP'er er overvejende (hos 62-85% af patienterne) en type 2 (T2) sygdom, som vist ved en IL-4 høj, IL-5 høj, IL-13 høj cytokinsignatur og fremtrædende infiltration med eosinofiler, basofiler og nyligt rekrutterede mastceller . Et andet karakteristisk træk ved CRSwNP'er er koloniseringen af ​​det sinonasale rum med Staphylococcus aureus (Staph). Staph omfatter <10 % af den bakterielle biomasse i den raske næse, men infektioner med dette patogen er observeret hos størstedelen af ​​CRSwNP-patienter og især hos dem med astmakomorbiditet eller AERD.

Der findes beviser for en opregulerende ond cirkel, der involverer type 2-betændelse, der fremmer en immundefekt tilstand med reduceret medfødt immunrespons på staph, hvilket fører til kolonisering/infektion med staph og derefter med staph producerer exotoksiner og andre patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er), der fremmer og forværre T2high-tilstanden. Et centralt endogent immunforsvar til beskyttelse mod kolonisering og infektion med staph består af medfødte immunafledte antimikrobielle proteiner (AMP'er). Der er to hovedfamilier af AMP'er, defensinerne og cathelicidinerne, der tilsammen omfatter >2000 proteiner. Disse kationiske proteiner giver immunforsvar mod en række patogener. Nedregulering af ß-defensinerne (BD)-2 og BD-3 og cathelicidin LL-37 er særligt relevant for atopisk dermatitis (AD) og ligger til grund for AD-hudens særlige modtagelighed for kolonisering og infektion med staph. Således kan staph i AD omfatte op til 90% af de bakteriearter, der er til stede på huden. Disse AMP'er udtrykkes overvejende i epitelceller, inklusive huden, men udtrykkes også af luftvejsepitelceller (AEC'er). Sinonasale AEC'er producerer alle ß-defensiner (BD1-4), og BD1-3-ekspression reduceres ved allergiske inflammatoriske sygdomme i luftvejene. Ud over AMP'er, der deles med dermis, er en anden vigtig AMP, S100A7 (psoriasin) også unikt reduceret i CRS.

Denne formindskede ekspression af ß-defensiner og cathelicidin i AD er blevet tilskrevet overproduktion af IL-4/IL-13. Hæmning af AMP-ekspression ved allergisk sygdom i øvre luftveje er også blevet tilskrevet disse cytokiner. Ud over at hæmme dets produktion blokerer IL-4/IL-13 også mobiliseringen af ​​BD-3 til overfladen af ​​staph. T2-cytokiner fremmer yderligere staph-infektion i AD ved at øge bindingen af ​​disse patogener til atopisk hud. Endelig kan IL-4/IL-13 yderligere øge modtageligheden for infektion gennem deres negative indvirkning på tight junction-barrierefunktionen og derved fremme mikroinvasiv sygdom og adgang til PAMP'er til submucosale mål.

Den sidste komponent i den pro-inflammatoriske onde cirkel er evnen af ​​Staph-afledte enterotoksiner til at feedback for at øge produktionen af ​​T2-associerede cytokiner, og derved yderligere forværre eosinofil inflammation og det reducerede medfødte immunforsvar mod patogener. Denne forstærkning af T2-signaturen er traditionelt blevet tilskrevet produktionen af ​​superantigener (og antigener) af staph, der engagerer Th2-effektorceller i bihulerne via deres T-cellereceptor og stimulerer deres yderligere aktivering og cytokinudskillelse. Staph-afledte PAMP'er inklusive lipoteichoinsyre og staph enterotoxin B (SEB) kan imidlertid også inducere sekretion af T2-fremmende cytokiner såsom IL-33 og TSLP ved at engagere toll-like receptor (TLR)2 og andre patogengenkendelsesreceptorer (PRR'er) ) på AEC'er.

Sammenfattende omfatter CRSwNP'er ofte en tilstand, hvor staph-afledte PAMP'er forværrer en allerede etableret T2-høj inflammatorisk tilstand, T2-afledte cytokiner, men især IL-4 og IL-13 interagerer med AEC'er for at reducere AMP-produktion, og reduceret ekspression af AMP'er fremmer kolonisering og yderligere infektion med staph.

Denne patogene mekanisme er nu utvetydigt etableret i atopisk dermatitis. Dette blev demonstreret via evnen til blokade af IL-4/IL-13 via administration af anti-IL-4R til at reducere Staphylococcus aureus kolonisering og øge mikrobiel diversitet i atopisk dermatitis - en effekt, der var stærkt korreleret med klinisk fordel. Efterforskerne foreslår, at en lignende molekylær mekanisme for dupilumab vil blive observeret i CRSwNP'er.